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CAR-T疗法已经改变了部分血液肿瘤患者的治疗选择，并为他们带来长期缓解乃至潜在治愈的希望。但在带来深度缓解的同时，传统CAR-T疗法也面临一个现实问题：它通常需要先从患者体内采集T细胞，再在体外完成改造、扩增和回输。这个过程耗时耗力，也对生产、物流和医院端协同提出了很高要求。

因此，一个更大胆的方向正在加速走向临床：能否不把T细胞取出体外，而是把“改造指令”直接送入患者体内，让CAR-T细胞在人体内生成？

这正是in vivo CAR-T试图解决的问题。该技术路线利用病毒载体、脂质纳米颗粒（LNP）等递送系统作为关键载体，将编码CAR的遗传信息送入体内特定免疫细胞，使其在患者体内完成工程化改造。换句话说，CAR-T疗法的部分“生产车间”可能从体外的细胞生产设施，转移到患者体内。

【从概念到临床：in vivo CAR-T迎来早期验证信号】
过去很长一段时间，in vivo CAR-T更多停留在前沿概念和动物实验阶段。但近两年，随着多个项目进入临床，这一领域开始出现早期临床验证数据。

Legend Biotech公布的LB2501数据，是近期受到关注的案例之一。LB2501是一款在研CD19/CD20双靶向in vivo CAR-T疗法，用于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。根据公司公布的1期临床数据，12名患者接受了两个剂量水平的治疗，且研究未使用淋巴清除化疗。在较高剂量水平队列中，6名患者均获得客观缓解，其中5名达到完全缓解。研究还观察到剂量依赖性的体内CAR-T细胞扩增，CAR-T细胞在部分患者外周血中可检测至116天。安全性方面，公司报告未观察到剂量限制性毒性、严重不良事件、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或死亡；输注相关反应和细胞因子释放综合征（CRS）均为1-2级。

Kelonia Therapeutics的KLN-1010则提供了另一个观察窗口。KLN-1010是一款在研BCMA靶向in vivo CAR-T疗法，用于复发或难治性多发性骨髓瘤。在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的更新数据显示，18名患者已接受给药；在可评估患者中，观察到100%总缓解率（ORR），且所有可评估患者在治疗后1个月骨髓达到微小残留病（MRD）阴性。该研究还报告了体内CAR-T细胞生成和持续存在，以及无需预处理化疗和复杂体外细胞制造的治疗体验。

与此同时，in vivo CAR-T的探索也正在从肿瘤延伸到自身免疫性疾病。Capstan Therapeutics的CPTX2309是一款LNP递送的CD19靶向CAR-T候选疗法，用于B细胞介导的自身免疫性疾病。Orna Therapeutics的ORN-252则采用工程化环状RNA与LNP递送系统，开发CD19靶向in vivo CAR-T疗法，面向B细胞驱动的自身免疫性疾病。
这些项目仍处在早期阶段，样本量有限，仍需更长时间随访。但从产业趋势看，in vivo CAR-T已经不再只是学术概念。

【In vivo CAR-T改变细胞疗法的开发逻辑，大型药企纷纷布局】
与传统ex vivo CAR-T相比，in vivo CAR-T最直观的优势，是有望减少体外细胞加工步骤。对于患者而言，这可能意味着更短的等待时间、更简化的治疗流程，以及在部分项目中减少或避免淋巴清除化疗。对于产业而言，它也有望让CAR-T疗法从高度个体化的细胞生产，向更接近标准化药品生产的模式靠近。

2025年以来，多家大型药企通过收购和研发合作布局in vivo CAR-T相关技术平台。例如阿斯利康（AstraZeneca）通过收购EsoBiotec，获得使用慢病毒载体在体内改造T细胞的技术平台。艾伯维（AbbVie）收购了上面提到的Capstan Therapeutics公司。吉利德科学（Gilead Sciences）旗下Kite公司则收购了Interius BioTherapeutics，并与Pregene Biopharma达成研发及授权合作，继续加强在in vivo CAR-T领域的布局。百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）通过收购Orbital Therapeutics，将in vivo CAR-T作为自身免疫性疾病治疗的重要布局方向之一。2026年，礼来（Eli Lilly and Company）连续宣布收购Orna Therapeutics和Kelonia Therapeutics公司，获得了以LNP和慢病毒为载体的in vivo CAR-T技术。

这些并购和合作披露的交易金额上限合计超过140亿美元，显示in vivo CAR-T领域正在成为细胞疗法、RNA药物和递送技术交汇处的重要创新前沿。

然而，in vivo CAR-T疗法的开发也面临独特的挑战：
首先是细胞靶向性。递送系统需要尽可能把编码CAR的信息送入目标免疫细胞，而不是进入肝细胞、髓系细胞或其他非目标细胞。在非预期细胞中的转导或表达，可能带来新的安全风险。
其次是递送效率。以LNP递送mRNA为例，脂质纳米颗粒与目标细胞结合、被细胞摄取、从内体逃逸、释放到胞质、完成蛋白表达，每一步都可能成为限制环节。递送效率的评价不能只看摄取，还需要看到最终功能输出。
第三个挑战是表达持续时间和可控性。病毒载体路线可能带来更持久的CAR表达和细胞扩增，但需要持续关注插入突变、免疫反应和长期安全性。mRNA/LNP路线通常表达时间较短，有利于可控性和重复给药设计，但也需要在表达强度、持续时间和疗效维持之间找到平衡。
第四个挑战是患者差异。不同患者的T细胞数量、功能状态、既往治疗史和免疫微环境不同，都可能影响体内转导效率、CAR-T细胞扩增动力学和疗效持续性。这意味着in vivo CAR-T未来的剂量探索，不能简单沿用传统CAR-T以回输细胞数量为核心的逻辑，而需要建立“载体剂量—体内递送—CAR表达—细胞扩增—药效和安全性”之间的新关系。

递送系统成为关键，一体化平台赋能相关创新疗法开发
In vivo CAR-T也改变了CMC开发的重点。
传统ex vivo CAR-T的质量控制对象，主要是体外生产得到的CAR-T细胞，包括细胞活率、纯度、CAR表达、无菌性和批次间的一致性等。相比之下，in vivo CAR-T没有体外扩增的最终细胞产品，质量控制的重点更大程度前移到递送载体本身。
这意味着，in vivo CAR-T的开发并不只是细胞治疗问题，也是RNA药物、靶向递送、纳米制剂、分析方法和CMC放大的综合问题。能否在早期研发阶段就建立可靠的递送筛选、机制验证、功能评价和可放大的制剂工艺，将直接影响候选产品能否顺利推进IND申报、临床研究和后续产业化。