雌激素减少不只是更年期症状，还在悄悄损伤女性大脑的记忆支撑结构
阿尔茨海默病（AD）患者中近三分之二是女性。先前研究表明，患有AD的女性大脑雌激素水平低于未患AD的女性。然而，雌激素缺乏如何调节AD易感性中的这种性别差异尚不明确。芳香化酶作为雌激素生物合成的关键酶，在大脑神经元和星形胶质细胞。
临床前研究结果或许能解释为何女性患阿尔茨海默病的风险更高。
- 女性——而非男性——可能对老年时期大脑雌激素的减少特别敏感。
- 首次证实雌激素缺失与脑细胞间被称为细胞外基质（ECM）的空间结构改变相关，这种改变可能损害记忆与大脑健康。
- 新的治疗方法可能侧重于在记忆丧失发生前，将女性的细胞外基质恢复到正常状态。
美国西北大学医学院一项新临床前研究报告称，女性大脑细胞间一个长期被忽视的微小空间，可能蕴藏着理解绝经后雌激素下降导致记忆衰退的关键线索。
患有阿尔茨海默病（AD）的美国人中近三分之二是女性，但女性更易患病的原因至今仍未完全明了。科学家长期以来一直认为，绝经后雌激素的减少可能会降低大脑对记忆丧失和神经退行性变的天然保护作用。
在这项新研究中，科学家们对年轻和年长的雄性和雌性小鼠进行了研究，其中部分小鼠存在大脑雌激素缺失的情况。这种实验设计使研究人员能够精准定位与老年雌性个体相关的特定效应。研究发现，雌激素缺失、衰老过程以及雌性性别，都与大脑生物学中一个重要但常被忽视的方面——细胞外基质（ECM）的功能障碍密切相关。这种基质在海马体中含量尤为丰富。
该研究的主要作者、美国西北大学范伯格医学院生殖科学系妇产科研究教授Hong Zhao博士表示：“这项研究告诉我们，女性（而非男性）可能对老年期大脑雌激素的减少特别敏感，这可能会增加患阿尔茨海默病的风险。”
该研究于5月26日发表在《衰老细胞》（Aging Cell）期刊上。
这些发现为理解雌激素流失如何影响女性大脑衰老提供了新的视角，并有助于解释为何女性患阿尔茨海默病的风险更高。
“我们提供了最令人信服的证据之一，证明雌激素对女性大脑的记忆功能和其他情绪功能至关重要，”该研究的资深作者、西北大学范伯格医学院妇产科系主任、西北医学医生Serdar Bulun博士说。“这应该促使临床医生更加意识到雌激素对女性大脑的重要作用，因为一旦记忆丧失，就再也无法恢复。”
窥探细胞间隙
细胞外基质就像是砖块之间的砂浆，它是一个分子网络，填充在脑细胞之间的空隙中。它对记忆、大脑发育和大脑健康至关重要，占大脑体积的近20%。细胞外基质在细胞间扮演着支撑性脚手架的角色，帮助脑细胞正常沟通和运作。
科学家们传统上专注于研究神经元和胶质细胞等脑细胞，对细胞间的空间关注较少。这是首项研究细胞外基质中雌激素减少影响的研究。
“我们的研究结果有望激励未来的研究，以更好地理解这种基质在绝经后女性中是如何改变的，以及它如何可能诱发阿尔茨海默病的易感性，”Zhao说。
新的治疗方法聚焦于细胞外基质？
目前针对阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白疗法，如仑卡奈单抗与多奈单抗，能够清除大脑中异常积聚的淀粉样蛋白——这是该疾病的主要病理标志之一。然而这些疗法究竟能在多大程度上有效延缓记忆衰退或改善日常功能，目前仍不明确。部分研究显示其具有轻微疗效，另一些研究则表明其未能带来具有临床意义的显著改善。
这些发现提出了一种可能的新治疗方向，即通过修复大脑的支持环境——细胞外基质（ECM），来帮助保护记忆并抵御这种破坏性疾病。
绝经前后的雌激素生成
绝经前，卵巢是女性体内雌激素的主要来源。绝经后，雌激素水平急剧下降，仅由身体其他部位少量产生，包括大脑、脂肪组织、骨骼、肌肉、血管和乳腺组织。在雄性小鼠体内，雌激素于大脑和性腺脂肪中局部合成，而雌性小鼠则主要在大脑中产生雌激素。
研究表明，与未患阿尔茨海默病的女性相比，患病女性大脑中的雌激素水平可能更低。此项研究进一步证实了这一点。
激素替代疗法在其中起到什么作用？
恢复雌激素水平的激素替代疗法（HRT）已被研究作为保护女性免受阿尔茨海默病影响的一种可能方式。然而，临床研究结果喜忧参半。Zhao教授指出，一些研究发现激素替代疗法能改善记忆和认知功能，而另一些研究则显示其益处甚微甚至有害。这些差异可能取决于所使用的激素治疗类型、开始治疗的年龄以及研究设计的差异。
“我们需要更多的研究来理解雌激素如何影响女性大脑，以及为何雌激素流失会增加女性患阿尔茨海默病的风险，”赵博士表示。“对这些机制的深入理解，将有助于研究人员开发出更安全、更有效的激素替代疗法策略，以预防或延缓女性阿尔茨海默病的进展。”
他们是如何进行这项研究的
科学家们利用基因工程小鼠模型进行了研究，这些模型要么全身缺乏芳香化酶（一种合成雌激素的关键酶），要么仅在大脑中缺乏该酶。他们考察了雌激素缺失如何影响雄性和雌性小鼠在青年期与老年期的记忆、行为及社交功能。同时，针对两性在青年与老年阶段出现脑部特异性雌激素缺失的小鼠，研究人员还对其海马体（大脑中负责学习记忆的关键区域）进行了全基因组范围内的基因表达变化分析。
该研究题为“脑源性雌激素的缺失与记忆、情感行为及海马细胞外基质基因表达中性别与年龄依赖性变化相关”。