Mila Makovec是全世界第一位接受超级个体化治疗（N of 1)的病人。N of 1，即N=1，意味着这类药物的受试对象只有1人。

Mila的MFSD8基因发生了剪切点突变，无法合成正常的溶酶体跨膜转运体，导致她的神经元和视网膜细胞会因代谢废物蓄积而死亡。这种致死性神经退行性病变属于Batten Disease的范畴，在此之前没有任何药物或者基因疗法适用于她。

她的父母通过众筹建立了Mila‘s Miracle Foundation, 资助了波士顿儿童医院Timothy Yu团队的研究，以期得到针对Mila的个体化治疗。

Fig.1a清楚展示了Mila的治疗时间线：临床诊断-全基因组测序发现突变-制备Mila的成纤维细胞细胞系-明确突变导致剪切缺陷-设计可调控该剪切位点的反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotide, ASO)-细胞系验证ASO有效性-大鼠毒理试验-第一剂ASO注射，总共花了15个月。

他们给这个ASO命名Milasen, 即Mila*antisense的结合。

Milasen在Mila身上没有造成不良反应。多次接受Milasen注射后，Mila癫痫发生频率和持续时间下降了大约50%，抬头、吞咽和辅助站立功能也基本能够保持，但其他症状仍在恶化，毕竟从发病到确诊到给药已经花费了太多的时间，大量神经元已死亡，ASO无法逆转。治疗3年后，Mila还是因病去世。

Mila‘s Miracle Foundation没有因为她的去世就停止了对Batten Disease的关注和赞助。他们仍在资助相关研究，比如其中一项临床试验是AAV9/CLN7基因治疗（ClinicalTrials.gov ID: NCT04737460)。这项研究使用的腺病毒载体也是AAV9，搭载的是完整的MFSD8基因，理论上不管是什么突变种类造成蛋白失活都可以通过这个技术修复，N可以不再等于1。目前这个临床试验已招募4人，试验结果还没有公布。

想到这个病例是因为它与近期重大伦理事件有着一些相似之处：患者都因罕见基因突变导致神经系统发育障碍/退行性病变，患者家庭都愿意筹钱赞助科研。

但是Mila基因突变100%致死，她无法活到成年；她在就诊时已经出现了难治性癫痫，运动功能也有严重障碍；Yu的团队在细胞水平上明确了突变的致病机制，在Mila的细胞系里验证了他们设计的ASO能够修饰剪切点位置、重新合成具备功能的MFSD8蛋白；经过大鼠毒理试验观察不良反应，确定接种剂量（ASO只是一段短链核苷酸，本身就能被人体自然降解，风险性和腺病毒载体不一样）；试验的每一个节点都在FDA监督下进行，试验结果透明。

这和仇子龙无知无畏地冒进是两回事。