Science｜樊嘉/周俭/孙云帆/徐讯/吴靓/彭海翔/仓勇多学科团队联合发表时空多组学研究，破解肝癌转移定植全过程免疫逃逸密码

肝细胞癌（以下简称“肝癌”）转移是临床长期悬而未决的难题——有25%～56%患者发生肝外转移，而肺脏作为最常累及的远处靶器官，占肝外转移的28%～55%。绝大多数播散肿瘤细胞（Disseminated tumor cells, DTC）进入肺部后会被固有免疫清除，仅有极少部分休眠细胞能存活并形成微转移灶，最终发展为致命宏转移。

临床无法捕捉微转移阶段样本，早期播散细胞如何逃避免疫监视、重塑转移微环境的完整时空动态机制，长期以来是肿瘤转移领域核心难题。

2026年7月31日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆副主任医师，联合基因组多维解析技术全国重点实验室、华大研究院吴靓研究员、徐讯研究员、上海科技大学仓勇教授、上海顿慧医疗彭海翔博士领衔的多学科团队，在Science在线发表题为 Spatiotemporal Multi-Omics Uncover Tumor Ecosystem Dynamics During Metastatic Colonization 的研究论文，本研究整合高精度多组学技术，构建了覆盖9个连续时间点的小鼠肝癌肺转移时空图谱，首次完整还原肿瘤细胞从播散、休眠到宏观转移的全过程，划分出转移定植四大时序阶段，阐明肿瘤细胞与肺部微环境协同演化规律。

- 阶段1（播散早期，中性粒细胞富集微环境）：
肿瘤细胞刚侵入肺组织，大量中性粒细胞被CXCL家族趋化因子招募至病灶周边，肿瘤高表达即刻早期应激基因，快速响应免疫刺激；
- 阶段2（固有免疫清除期）：
NK细胞、单核细胞、树突状细胞大量浸润，肿瘤细胞强烈激活IFN-γ应答通路，大部分DTC在此阶段被免疫清除；
- 阶段3（休眠检查点，免疫荒漠微转移）：
仅少量细胞存活，进入静息状态，PHGDH高表达 DTC短暂富集，病灶周围免疫细胞大幅减少，形成“免疫荒漠”微环境，是微转移形成关键窗口期；
- 阶段4（转移扩增期）：
微-宏转移转换发生，CX3CR1高表达的间质巨噬细胞大量浸润，重塑免疫抑制微环境，肿瘤细胞恢复增殖，形成肉眼可见宏转移灶。

研究通过生物信息学分析结合体内外功能实验，进一步明确了肝癌肺转移的核心作用机制。研究证实，高表达PHGDH的休眠肿瘤细胞是肝癌转移的核心“种子细胞”，可通过代谢表观重塑，构建免疫荒漠微环境，进而助力肿瘤细胞逃避免疫监视。

肺部Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2）是诱导DTC上调PHGDH的关键基质细胞，可直接驱动肿瘤细胞进入静息、趋化因子沉默状态。而CX3CR1⁺间质巨噬细胞可刺激休眠DTC重启增殖，并通过招募免疫抑制细胞重塑肿瘤微环境，推动微转移向宏观转移进展。该项研究具有重要的临床转化价值与科研指导意义。

研究首次确立PHGDH⁺播散肿瘤细胞、CX3CR1⁺间质巨噬细胞为肝癌转移精准干预的全新靶点，创新性提出肝癌分阶段抗转移治疗的全新策略。成果有效填补了临床隐匿微转移精准干预的研究空白，为恶性肿瘤抗转移治疗、患者复发风险分层精细化管控提供了坚实的理论支撑与全新的转化研究方向。

复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士、孙云帆副主任医师，基因组多维解析技术全国重点实验室、华大生命科学研究院吴靓研究员、徐讯研究员，顿慧医疗彭海翔博士，上海科技大学仓勇研究员为本文共同通讯作者；复旦大学附属中山医院孙云帆副主任医师、张泽凡博士、陈俊冰博士、郭玮主任医师，西南华大生命科学研究院钟裕副研究员、刘尚博士、王春青博士，上海科技大学刘旸博士为本文共同第一作者。

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