Nature评论：修复DNA——抗衰老的新前沿！

我们的DNA每天不断遭受攻击，紫外线、环境毒素、日常代谢产生的活性分子，都在扰乱维持生命的遗传指令。一个典型细胞每天最多可产生10万个DNA损伤，所幸修复机制时刻待命。
“绝大多数损伤都会被修复，”哥本哈根大学的莫滕·谢比-克努森表示，“我们的修复机制非常高效。”这至关重要——未修复的损伤可能引发突变导致癌症，同时DNA损伤也被认为是衰老的主要驱动因素之一。

研究人员正积累证据表明，这类损伤是衰老诸多特征的内在机制，包括慢性炎症、代谢功能障碍和蛋白质折叠异常。损伤触发细胞警报，促进炎症，迫使细胞进入衰老状态甚至死亡。随时间推移，受损细胞累积与心血管疾病、骨质疏松症和阿尔茨海默病密切相关。这引发关键问题——若DNA损伤是衰老根源，增强修复能否减缓过程，让人更长久保持健康？研究DNA修复的学者表示，这一思路如今首次展现出令人鼓舞的前景。

新乐观情绪源于对长寿物种的研究——弓头鲸可活超200年，裸鼹鼠寿命数十载，还有人类百岁老人的遗传学分析。这些研究揭示出分子级“维护工”，共同维系长寿与健康。2023年发现的“修复主调控因子”更表明，修复系统有望被协同强化。明尼苏达大学保罗·罗宾斯表示：“如果减少DNA损伤，很可能对衰老过程产生显著影响。我们有些技巧可运用，但并不简单。”

细胞拥有古老而多样化的工具箱，主要有六种DNA修复系统。不同系统针对不同类型损伤——碱基切除修复每次移除替换一个碱基，核苷酸切除修复则一次性移除数十个核苷酸。修复系统涉及多种蛋白质，彼此重叠；有些较粗糙，如非同源末端连接直接连接断裂两端，有时引入错误，但总比不修复好。许多基因参与这些系统，约10%的基因组与维持相关。“这种复杂性始终是制约因素，”德国科隆大学比约恩·舒马赫表示。直接激活某系统或过表达某种修复酶效果有限，甚至可能失衡。

动物界提供线索。罗切斯特大学维拉·戈尔布诺娃团队研究露脊鲸——体重超8万公斤，寿命超200年，癌症却很少侵袭。他们意外发现鲸类细胞具备精准的双链断裂修复机制。“它们不需杀死癌细胞，只是不让细胞发生严重突变，”戈尔布诺娃表示。研究团队已确定岩藻多糖——天然存在于褐藻——可激活SIRT6蛋白。小鼠实验表明添加岩藻多糖可改善DNA修复，延长健康寿命与总寿命。新加坡国立大学安德烈娅·迈尔正牵头研究，向50至80岁男性补充岩藻多糖，评估衰老指标。

事实上，DNA修复机制因物种和细胞类型而异。精子和卵细胞损伤少得多——生殖细胞在某种意义上“不朽”。研究不同细胞修复水平也为未来策略提供参考，干细胞突变率低于其他体细胞，若其修复更高效，将体细胞重编程至类干细胞状态，有望提升修复能力。从长寿动物到百岁老人，从SIRT6到DREAM复合体，修复DNA的抗衰老之路正逐渐清晰——尽管挑战重重，但这或许是人类延长健康寿命最有希望的前沿。
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