无复制感染亦可损伤血脑屏障：新冠抗原的双向作用

都柏林大学Jmiil、Fletcher等2026年8月26日在《Journal of NeuroVirology》发表重要研究，用四种人原代脑细胞重建血脑屏障，观察热灭活新冠病毒（SARS-CoV-2）与重组刺突蛋白（Spike）的作用。结论并不依赖病毒在屏障细胞内完成复制：

抗原从朝向血液的管腔面，或从朝向脑组织的基底面接触神经血管单元，均可降低跨内皮电阻、下调紧密连接，并诱发炎症反应。

这一结果把新冠相关脑损伤的解释从“必须先证明脑内存在大量活病毒”，推进到“抗原暴露与宿主免疫本身足以启动屏障损伤”。

与此同时，体外有效浓度远高于人体血浆中可检出的Spike水平。机制分析与剂量外推必须分开讨论。

一. 主要发现

1. 无复制感染即可使屏障功能下降

5微克Spike使电阻由约50欧姆·平方厘米降至26.5欧姆·平方厘米；自管腔面加入灭活病毒后，电阻由均值80.88欧姆·平方厘米降至39.44欧姆·平方厘米。40千道尔顿葡聚糖通透随之升高，但1–2微克Spike对大分子通透多不显著，提示早期改变主要是紧密连接松弛，而非屏障整体崩解。

2. 基底面暴露同样有效

作者指出：这是首次观察到灭活病毒自朝向脑组织的一面破坏屏障。若抗原已出现于脑膜、血管周围间隙或脑实质，不必再次经血流进入，也能从脑组织一侧削弱屏障。管腔面渗漏与基底面损伤因此可以相互加强。

3. 结构改变发生在连接复合体

内皮细胞中claudin-5与ZO-1下降最为明显，occludin、VE-cadherin和JAM-A亦下降，管腔面给药强于基底面；蛋白水平与转录一致。基质金属蛋白酶MMP-9上调，血管稳定因子ANGPT-1下调。

既往研究两种路径：一部分报告紧密连接解体，另一部分报告连接形态大致保留、主要是基底膜被酶降解。较稳妥的解释是旁细胞松弛与基底膜破坏可以并存，其相对权重随模型、剂量和是否活病毒而变化。

4. 四种组成细胞均被激活

处理后24小时，内皮细胞中趋化因子CXCL10可升高逾万倍，CCL5升高逾百倍，IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB和黏附分子ICAM-1上调。小胶质细胞出现NLRP3等炎症小体相关转录。星形胶质细胞与周细胞同样上调趋化因子和MMP-9。培养上清中MCP-1、IP-10和IL-1β在对应给药一侧升高。

细胞活力测定未见明显死亡，表明屏障下降并非细胞大量坏死的继发结果，而是存活细胞转向促炎、促黏附和易渗漏状态。

二. 与既有人体及动物证据的关系

上述体外观察与多条独立证据方向一致。

Buzhdygan等2020年已在静态和微流控人血脑屏障模型中证明Spike改变屏障功能；DeOre等2021年将紧密连接解体与RhoA激活联系起来；Rhea等2021年显示，小鼠静脉注射S1可通过吸附性转胞吞进入脑组织。Rong等2024年在新冠患者颅骨骨髓、脑膜和脑边界观察到Spike长期滞留，单独注射Spike即可在小鼠诱发神经炎症，并加重实验性卒中与外伤结局。

临床方面，部分长新冠伴脑雾患者在感染约一年后，动态增强磁共振仍可见颞叶、额叶等区域屏障渗漏。

就长新冠的机制分层而言，该研究同时涉及残留毒蛋白、免疫激活与神经血管结构改变。它不足以概括全部认知后遗症，但削弱了“外周或脑内查不到活病毒，即等于没有器质性损伤”的推论。

三. 实验剂量与人体循环浓度

人体血浆中的Spike处于完全不同的量级。超敏单分子检测将可报告下限推至皮克：急性重症患者S1常见为数十皮克/毫升；mRNA接种后短暂峰值约60–70皮克/毫升；感染数月后仍可检出者，浓度多为十余至数十皮克/毫升，阳性标本中位数可低至约28皮克/毫升，少数离群值可达约600皮克/毫升。据此，典型循环浓度较本实验出现明确屏障表型的窗口低约10万至100万倍。

该差距具有实质含义，讨论机制必须谨慎：

1. 若将结论表述为“长新冠患者血浆中游离Spike在72小时内即可造成与本实验相当的屏障破坏”，现有剂量数据不足以支持。

2. 若将结论表述为“内皮、脑膜或颅骨骨髓等局部富集的抗原，经小胶质细胞和趋化因子放大后，可能慢性损伤屏障”，则与Rong等的组织学分布相容；惟局部浓度尚未获得可靠的组织定量，不能折算为与体外10微克/毫升等价。

3. 此外，若内皮反应接近阈值而非线性，高浓度实验显示的是阈值被越过之后的表型。较早的纳摩尔级S1实验已能改变电阻，说明内皮对Spike并非无反应；本实验选择微克级，是为在该四细胞体系中获得可重复表型，并不等于测得了人脑间质浓度。

因此，较为审慎的表述是：

无复制感染亦可激活神经血管单元，这一方向有多组体外研究支持；将人体循环浓度直接等同于本实验表型，目前缺少定量依据。更接近生理的可能性，是反复低水平暴露叠加免疫放大，而不是单次血浆高峰导致屏障在数日内完全失效。

四. 边界与待证问题

研究使用早期意大利株，未比较后续变异株。模型电阻低于体内血脑屏障。实验未同步检测凝血与补体，而临床神经损伤中血栓炎症占有重要位置。每组重复有限，观察时程为24–72小时，不能直接外推数月以上的症状轨迹。抗原在小室内可能扩散，所谓单侧给药并非绝对隔室封闭。

本文提供的是机制证据，不是诊疗方案。针对残留抗原、慢性炎症或微循环的干预，仍需推进临床研究验证。若在长新冠患者的脑膜或血管周围同时观察到残留Spike、MMP-9升高、claudin-5下降与渗漏空间重叠，则论文实验机制的人体相关性将显著增强。

五. 参考资料

1. SARS-CoV-2在无感染条件下破坏人血脑屏障模型 / SARS-CoV-2 disrupts the integrity of a human blood-brain barrier model in the absence of infection，2026年8月26日，Jmiil等，都柏林大学，《Journal of NeuroVirology》，

DOI: doi.org/10.1007/s13365-026-01337-3。

网址：pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42645657

2. Spike改变二维与三维人血脑屏障功能 / The SARS-CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in-vitro models of the human blood-brain barrier，2020年12月，Buzhdygan等，《Neurobiology of Disease》。

网址：doi.org/10.1016/j.nbd.2020.105131

3. S1可经小鼠血脑屏障进入脑组织 / The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice，2021年3月，Rhea等，《Nature Neuroscience》。

网址：doi.org/10.1038/s41593-020-00771-8

4. Spike在颅骨–脑膜–脑边界长期滞留 / Persistence of spike protein at the skull-meninges-brain axis may contribute to the neurological sequelae of COVID-19，2024年12月，Rong等，《Cell Host & Microbe》。

网址：doi.org/10.1016/j.chom.2024.11.007

5. 循环Spike与急性感染后遗症相关 / Persistent circulating SARS-CoV-2 spike is associated with post-acute COVID-19 sequelae，2023年2月，Swank、Walt等，《Clinical Infectious Diseases》。

网址：doi.org/10.1093/cid/ciac722

说明：本文发表前已经提交国内AI审核

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