父亲吃胖了，儿子的代谢也跟着遭殃
近期，南丹麦大学等机构的研究团队发表于Nature Communications的一项研究发现，父亲肥胖显著升高精子中let-7这一微小RNA（miRNA）的水平。携带高水平let-7的精子参与受精后，这些小分子会进入早期胚胎，干扰胚胎的线粒体功能，让后代出现糖耐量异常等代谢问题。
不过，肥胖雄性小鼠成功减重后，精子中的let-7水平能降回正常状态，逆转此前对后代造成的不良代谢影响。
研究团队先把6周龄的雄性C57BL/6J小鼠分成了三组，一组连续18周吃低脂饲料（F0 LF），安安稳稳当「瘦鼠」；一组连续18周吃高脂饲料（F0 HF），一路吃成「胖鼠」；还有一组先吃9周高脂饲料，把自己吃胖，随后再连续9周换回低脂饲料（F0 HF-LF），努力把体重降下来。（胖鼠：“既生胖，何生瘦？”）
随后，他们从每组随机选择了8只雄鼠，分别与健康、未接受特殊饮食的雌鼠交配。接下来，真正的考验轮到了下一代。无论鼠爸属于哪一组，它们的后代「鼠宝」（F1代）断奶后统统吃低脂饲料，饮食待遇完全一致，没有高脂加餐，也没有「区别对待」。
结果，「鼠爸」的「肥胖锅」，实打实地甩到了儿子头上。
那些胖乎乎的父鼠葡萄糖耐量下降，胰岛素敏感性降低，而它们的雄性后代也出现了类似的代谢问题。相比之下，雌性后代受到的影响要轻一些，仅出现了轻度葡萄糖耐量下降。
进一步的蛋白质组学分析揭示了背后的「玄机」。原来，肥胖父鼠和雄性后脂肪组织代氧化磷酸化、ATP合成和电子传递链等线粒体相关过程都下调了，同时C16:0、C18:0等与代谢损伤相关的神经酰胺增加，但具有线粒体保护作用的C18:1、C24:1神经酰胺却减少了。
也就是说，父亲肥胖可能让下一代脂肪组织里的「能量工厂」提前出现了问题，既影响线粒体产能，也削弱了脂肪酸的利用能力，最终让下一代更容易出现糖代谢异常。
接下来，研究者又往更深处挖了一层。结果发现，肥胖父鼠和雄性后代的脂肪组织中miR-143、miR-181、miR-182、miR-200、miR-378等有助于维持线粒体功能的miRNA，表达水平均有所下降；但与线粒体功能失调有关的miR-532，表达水平却升高了。
这些变化并非是完全无法挽回的。肥胖「鼠爸」减重之后，原本紊乱的miRNA调控网络也开始往正常方向回调了。
可后代「鼠宝」们明明没有跟着「胖爸」一起吃高脂「快乐餐」，为什么和线粒体功能失调还是落到了它们头上？
这个问题也困扰着研究者。他们设想，会不会是「胖爸」在生育前，就已经把这份代谢信息装进了精子里？
于是，他们又去检查了精子中的miRNA。结果，肥胖确实改变了父鼠精子里的miRNA组成。尤其是let-7家族，它们本就是一群参与调控葡萄糖代谢和细胞能量代谢的miRNA，此刻肥胖父鼠的精子和脂肪组织中，let-7家族的表达都升高了，而且这种升高的趋势甚至还延续到了雄性后代的脂肪组织中。
不过话又说回来，仅凭前面的观察，还不能直接认定let-7升高就是后代代谢异常的罪魁祸首。因为雄性肥胖后，精子里的变化不止let-7水平升高这一项，DNA甲基化、组蛋白修饰，以及其他生殖细胞层面的改变，都可能参与其中。
这一次，研究者没有再让「鼠爸」经历肥胖，也没有改变「鼠妈」的状态，但模拟了肥胖父鼠精子中的let-7水平变化。
结果，这些小鼠的后代葡萄糖耐量下降、胰岛素抵抗增加，它们脂肪组织中的线粒体相关过程也受到了明显抑制。而且，在受精卵经历最初几次细胞分裂时，let-7已经开始改变胚胎细胞的基因表达和线粒体代谢程序。
当然，「纸上得来终觉浅」，人类身上会不会出现类似的变化呢？
结果发现，let-7d-5p和let-7e-5p也随着体重下降呈现相应的下降趋势。
换句话说，父亲肥胖带来的代谢变化，或许能够通过精子中的let-7影响受精后早期的胚胎发育，并在多年以后，留下代谢方面的印记。