1553年，葡萄牙人以“借地晾晒水浸货物”为借口，贿赂当时明朝的广东提刑按察司巡视海道副使汪柏，获准在澳门半岛上岸搭棚暂住。
1555至1556年，葡萄牙人向汪柏进献了嘉靖皇帝炼丹、求长生不老所必需的珍稀材料——龙涎香，正式获得租住澳门的准许。嘉靖已经全国动员采买龙涎香十余年而未得。正在上下焦虑的时刻，葡萄牙人送来了龙涎香。

居住在澳门的葡萄牙人，由果阿的葡萄牙印度总督管辖。与此同时，居澳葡萄牙人也有自己的自治机构。起初，他们公选了一位民政长官，后来又设一治安判事，然后由民政长官、治安判事、贸易舰队司令以及市民代表组成了澳门的行政会议。至1583年，居澳葡人选举产生了自治权力机构——议事会（Senado），成员包括两名判事、三名长老和一名检事。议事会中负责与中方联系的市政委员，中方直译为唩嚟哆（委黎多，Vereador），也就是理事官。
1623年，第一任澳门总督到任。澳门的宗教事务则由大主教或主教领导，所有主要的修会尤其是耶稣会都建立了教堂和修道院。这大致就是澳葡当局采用的自治模式。

1586年4月，应澳门居民要求，西班王国王（兼葡萄牙国王）费利佩二世恩赐澳门称城特权，命其为“天主圣名之城”（Cidade do Nome de Deus，亦称上帝圣名之城），准许享有“埃武拉（Évora）城所享有的特权、自由、荣誉及显赫”（吴志良、汤开建、金国平主编《澳门编年史》第一卷，广东人民出版社2009年，第219—220页）。埃武拉城在葡萄牙王国中地位仅次于首都里斯本，其特权由曼努埃尔一世于1498年赐予。“天主圣名之城”的称呼显示了澳门从那时起在葡萄牙帝国占据的突出地位。

1571年，在广州“交易会”上，葡萄牙人按惯例贿赂海道副使五百两白银之际，由于广东布政使在场，翻译只好称该贿赂为付给明朝政府的“地租银”，受贿官吏不得已只能把银两上交国库。从此，葡萄牙人的贿赂变成地租。明王朝还在澳门设立议事亭，向葡萄牙人头领（所谓“夷目”）宣读命令，香山知县则拥有澳门的最终司法处分权。1574年，明朝在澳门设立关闸，派驻官兵，由海防副使管理，严格限制外国人入境。