期膳食胆固醇摄入为何会削弱肝脏胆固醇清除能力？

心血管疾病长期以来严重威胁人类健康，而低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）升高是动脉粥样硬化发生发展的重要危险因素。

肝脏是清除循环LDL-C、维持全身胆固醇稳态的核心器官，这一过程主要依赖肝细胞表面的LDLR。深入解析LDLR的新型调控机制，对于阐明胆固醇稳态维持的分子基础以及开发新的降脂策略具有重要意义。

长期以来，关于LDLR调控机制的研究主要集中于基因转录调控，以及PCSK9、IDOL等介导的经典蛋白降解通路。然而，膳食胆固醇这一重要营养信号是否能够通过影响LDLR蛋白在细胞内的转运路径和命运决定，进而改变肝脏胆固醇清除能力，此前仍未被阐明。

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2026年6月24日，加州大学圣地亚哥分校Alan Saltiel团队（丰雪博士为该论文唯一第一作者和共同通讯作者）在Nature发表题为Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover 的研究论文，该研究首次发现并系统解析了一条由Ral GTPase介导的胆固醇应激响应通路，揭示了长期膳食胆固醇负荷通过重塑低密度脂蛋白受体（LDLR）蛋白命运，导致胆固醇稳态失衡的新机制。

该成果为理解血脂异常和心血管疾病发生发展提供了新的分子框架，也为开发具有转化潜力的新型降脂干预策略提供了重要依据。

该研究也提示我们，过量胆固醇不仅增加机体胆固醇负担，还会通过改变LDLR的转运和降解命运，削弱肝脏自身清除胆固醇的能力，从而形成进一步加重胆固醇代谢紊乱的病理性循环。这一发现为理解长期膳食胆固醇摄入与血脂异常之间的关系提供了新的机制解释，也提示合理控制长期胆固醇摄入、维持健康饮食结构，对于保护机体胆固醇清除能力和降低心血管代谢风险具有重要意义。

国际脂蛋白代谢、心血管遗传学领域的领军科学家、宾夕法尼亚大学Daniel Rader教授在Nature Research Briefing中对该研究给予高度评价，称其为“一项杰出的力作（a tour-de-force paper）”。

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