阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）以反复发作的间歇性缺氧（IH）为特征，近年来被认为是代谢性疾病的重要诱因之一，包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。然而，IH 与 MASLD 之间的因果关系及其分子机制仍未完全阐明，这限制了有效治疗策略的开发。

2026年6月，安徽医科大学高潮兵，Huabing Zhang和复旦大学卫功宏共同通讯在Hepatology在线发表题为“KLF9 drives intermittent hypoxia-induced MASLD by suppressing the NR4A1–p38 MAPK hepatic metabolic axis”的研究论文。该研究建立了间歇性缺氧的小鼠及细胞模型，并进行了全面的代谢与分子水平分析，包括葡萄糖耐量与胰岛素耐量实验、生化检测、组织学分析、脂质组学、实时定量 PCR、Western blot、RNA 测序、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、ChIP 实验、共免疫沉淀以及荧光素酶报告基因实验，以研究 IH 的影响及 KLF9 在肝脏脂质代谢中的作用。结果显示，IH 暴露在正常及肥胖小鼠中均可诱导肝脏脂质沉积与胰岛素抵抗，并伴随脂质代谢通路的转录重编程。转录组分析发现，KLF9 在 IH 处理后显著上调。

功能实验表明，肝脏中过表达 KLF9 会加重 IH 诱导的脂肪变性、脂质生成及炎症反应，而敲低 KLF9 则可缓解上述变化。机制上，KLF9 可直接结合 NR4A1 启动子中的保守 GC 富集序列基序，从而抑制 NR4A1 的转录，并下调其下游 p38 MAPK 信号通路的激活。对 NR4A1 的药理学调控进一步证实，其在 KLF9 介导的 IH 相关脂质生成中发挥关键调控作用。综上，本研究确定 KLF9 是驱动 IH 相关 MASLD 的关键转录调控因子，其通过抑制 NR4A1 并阻断 p38 MAPK 信号通路促进肝脏脂质生成。靶向 KLF9–NR4A1 轴可能为 OSA 及其他缺氧相关疾病中的 MASLD 提供新的治疗策略。#iNature#