2026年6月18日，中山大学元云飞，Yi Niu和Chenwei Wang共同通讯在Cancer Research在线发表题为“HSPA6 Confers Lenvatinib Resistance in Hepatocellular Carcinoma by Promoting Phase Separation-Mediated TXNRD1 Stabilization to Suppress Ferroptosis”的研究论文。该研究通过整合多组学分析，包括全基因组CRISPR筛选、转录组学以及蛋白质组学研究，作者鉴定出HSPA6是仑伐替尼耐药的关键驱动因子。HSPA6在耐药细胞系及患者肿瘤中均稳定上调，其高表达与较差的治疗反应及较低生存率显著相关。HSPA6通过招募去泛素化酶USP9X来稳定抗氧化酶TXNRD1，从而抑制仑伐替尼诱导的铁死亡。此外，HSPA6还可通过其IDR1结构域在药物刺激下发生液–液相分离，形成生物分子凝聚体，从而进一步增强TXNRD1的稳定性并强化铁死亡抵抗。

基于上述机制，作者将FDA批准的SGLT2抑制剂卡格列净（canagliflozin）重新定位为可直接靶向HSPA6的药物。该药物能够破坏HSPA6介导的耐药轴，恢复肿瘤对铁死亡的敏感性，并在患者来源模型中与仑伐替尼产生协同抗肿瘤作用。本研究揭示了一种动态的、由生物分子凝聚体驱动的药物耐药机制，并提出了一种具有临床转化潜力的策略，用于克服肝细胞癌中仑伐替尼的耐药问题。#iNature#