Blood | 侯宇/陈哲/邓建川团队揭示DEK磷酸化促进白血病干细胞干性维持

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急性髓系白血病（AML）是一种极具侵袭性的血液系统恶性肿瘤，其特征是髓系细胞分化受阻和幼稚细胞的异常增殖。尽管近年来治疗策略不断进步，超过70%的患者在诊断后5年内死于该疾病。

白血病干细胞（LSCs）是AML发生、复发和化疗耐药的根源，高效清除LSCs是根治AML的关键。蛋白质是执行生物学功能的主要载体，其活性与稳定性受翻译后修饰的精密调控，其中磷酸化是调控蛋白质功能最广泛的可逆修饰之一。既往研究已报道了AML中特异的磷酸化图谱，但真正驱动LSCs维持的关键磷酸化事件仍不清楚。

近日，重庆医科大学基础医学院侯宇教授，陈哲副教授团队联合重庆医科大学附属第二医院血液内科邓建川教授团队，在Blood杂志在线发表了题为Phosphorylated DEK sustains leukemia stem cells by enabling PBX3-driven transcriptional reprogramming的研究论文，该研究通过绘制正常造血干祖细胞与白血病干细胞之间的蛋白表达及磷酸化修饰图谱，首次发现染色质架构蛋白DEK的“4S位点”磷酸化是驱动AML恶性进展及LSCs干性维持的关键分子事件，并提出了靶向DEK磷酸化联合BCL-2抑制剂Venetoclax的新干预策略。

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在本研究中，研究团队通过对比正常造血干祖细胞与LSCs富集群体的磷酸化蛋白质组学图谱，发现DEK蛋白C端的四个丝氨酸位点（4S位点）在白血病发生过程中发生显著磷酸化，且这一修饰对LSCs的干性维持不可或缺。在MLL-AF9和HOXA9/MEIS1驱动的多种AML小鼠模型以及病人来源异种移植模型中，敲除DEK或阻断其4S位点磷酸化均能有效削弱LSCs的维持能力，并显著抑制AML的恶性进展。值得注意的是，DEK缺失可增强LSCs对临床一线化疗方案的药物敏感性，而DEK过表达则促进LSCs化疗耐药性，凸显了DEK作为克服耐药靶点的潜力。

机制探索方面，研究团队发现磷酸化的DEK如同“先驱因子”，能够直接招募转录因子GABPA至PBX3基因的启动子区域，进而激活PBX3的转录。PBX3是驱动白血病转录重编程的关键共因子，其高表达可促进LSCs干性维持、阻滞髓系分化并支持恶性增殖。有趣的是，DEK与GABPA的结合依赖于DEK的4S位点磷酸化状态，磷酸化修饰能稳定二者复合物的构象。进一步研究证实，蛋白激酶CK2是直接催化DEK-4S位点磷酸化的上游激酶。基于此，研究者利用临床阶段的CK2抑制剂CX-4945阻断DEK磷酸化，发现该药物能选择性清除LSCs，而对正常造血干祖细胞无明显毒性，展现出良好的治疗窗口。更为重要的是，CX-4945与BCL-2抑制剂Venetoclax联用，能够协同促进LSCs凋亡，并有效抑制PBX3驱动的白血病转录重编程程序，在体内外均展现出显著的抗白血病协同效应。

综上所述，该研究首次揭示了“CK2-DEK-GABPA-PBX3”信号轴在LSCs维持中的关键作用，确立了DEK-4S磷酸化作为LSCs特异性干预靶点的理论依据，为开发高效低毒的AML靶向策略提供了新思路。

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