仑伐替尼被公认为不可切除肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗药物。越来越多的证据表明，HCC细胞可通过激酶重编程获得对仑伐替尼的耐药性。

2026年7月，华中科技大学张必翔，梁俊男，陈孝平， Jin Chen和山西医科大学付西峰共同通讯在Hepatology在线发表题为“NEK7-induced phosphorylation of EGFR on serine 1070 drives the acquired lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究建立了获得性仑伐替尼耐药的类器官和HCC细胞系。通过激酶CRISPR-Cas9遗传筛选，鉴定出NIMA相关卷曲螺旋激酶7（NEK7）是HCC对仑伐替尼获得性耐药的一个关键基因。功能分析表明，NEK7可增强HCC对仑伐替尼的耐药性，而敲低或敲除NEK7在获得性仑伐替尼耐药的HCC细胞和类器官中均表现出抗肿瘤效应。

机制上，NEK7与表皮生长因子受体（EGFR）结合，特异性诱导EGFR在丝氨酸1070位点的磷酸化，进而激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路。与此一致，设计靶向NEK7蛋白第979至1099位氨基酸结构域的抑制肽，被证实可抑制EGFR S1070位点的磷酸化，并在治疗上抑制获得性仑伐替尼耐药HCC的抗肿瘤活性。综上，作者的研究结果揭示了获得性仑伐替尼耐药机制的新见解，即NEK7通过磷酸化EGFR S1070位点，促进HCC对仑伐替尼的获得性耐药。#iNature#