【#国际创新药闻#替恩戈替尼获批：FGFR抑制剂耐药后的胆管癌，部分患者还能再次缩瘤】
晚期胆管癌常用方案包括吉西他滨、顺铂联合免疫治疗。对部分肝内胆管癌患者，分子检测还能找到FGFR2融合或重排，这类改变约占肝内胆管癌的10%～16%，可以进入FGFR靶向治疗。【1】

培米替尼、福巴替尼等FGFR抑制剂已经改变了这部分患者的后续治疗。FGFR抑制剂治疗后，肿瘤缩小的患者比例约为36%～42%，疾病不再进展的中位时间约7.9个月。不过随着治疗持续，很多患者会出现FGFR2激酶区域的继发改变，肿瘤重新生长，原来的FGFR抑制剂逐渐失去控制。【2】

替恩戈替尼（TT-00420）针对的正是这一治疗阶段。它是一种口服多激酶抑制剂，可以同时作用于FGFR1-3、VEGFR、JAK1/2和Aurora A/B等靶点。【3】 在FGFR2上的结合方式也与部分既往FGFR抑制剂不同，使它能够继续抑制一部分已经出现耐药改变的肿瘤细胞。【2】

已经接受过系统治疗和FGFR抑制剂的FGFR2融合胆管癌患者，使用替恩戈替尼后，中位疾病无进展时间为5.5个月，中位总生存时间为18.0个月。【2】（图1 ）

其中，曾经从FGFR抑制剂中获得疗效、后来出现耐药的患者，30%再次出现肿瘤缩小，90%的患者实现肿瘤缩小或暂时稳定。此前使用FGFR抑制剂一开始就没有获得疗效的患者，6.3%出现确认的肿瘤缩小，疾病控制比例为100%。【2】
这意味着FGFR靶向药耐药以后，治疗并没有自动回到只剩化疗这一条路；耐药后的分子状态仍可能决定下一步靶向治疗机会。

这类多靶点抑制也带来需要提前识别的不良反应。替恩戈替尼较常见的是高血压、腹泻、口腔炎、乏力和手足皮肤反应，其中31%的患者出现3级治疗相关高血压，13%出现3级手足皮肤反应，11%出现3级口腔炎。【2】
用药期间需要持续关注血压，以及手掌脚底疼痛、红肿、脱皮和口腔溃疡，这些症状会直接影响进食、走路和日常活动。

FGFR靶向治疗也在继续向耐药后推进。除了培米替尼、福巴替尼等已经使用的FGFR抑制剂，新一代药物还包括不可逆FGFR抑制剂KIN-3248、高选择性FGFR2抑制剂lirafugratinib（RLY-4008），以及共价FGFR1/2/3抑制剂TYRA-200，这些药物都在尝试覆盖既往FGFR抑制剂治疗后出现的不同耐药突变。【1】 （图2 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 抑制剂耐药机制及FGFR2重排肝内胆管癌的新兴治疗策略）
另一条方向是FGFR抑制剂与免疫治疗联合，例如培米替尼联合信迪利单抗等方案也在开发中。【4】（图3 肝内胆管癌中FGFR2驱动的致癌信号通路示意图，以及FGFR抑制治疗的演进格局）

对已经进入晚期、转移性或无法手术切除阶段的胆管癌患者，可以考虑再次进行分子检测。尤其已经查出FGFR2融合或重排、又接受过FGFR抑制剂的人，在疾病再次进展后，应重新核对既往分子检测结果和靶向治疗经过；组织样本不足时，血液中的循环肿瘤DNA也可以帮助捕捉新出现的FGFR2耐药改变。#下一个重磅#
参考资料：
【1】Xin X, Miao R. Cancers. 2026;18:531.
【4】Javle M, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025; 11, 137-149.
【3】Piha-Paul SA, et al. Oncologist. 2024;29:e514-e525.
【4】Erul E, et al. Drug Des Devel Ther. 2026;20:559-328.