揭开肥胖“火上浇油”、点燃炎症及相关疾病的分子机制
2026年1月15日，德克萨斯大学西南医学中心仲振宇团队在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为：Nucleotide metabolic rewiring enables NLRP3 inflammasome hyperactivation in obesity 的研究论文。
该研究表明，肥胖会重塑巨噬细胞的核苷酸代谢，导致 NLRP3炎症小体的过度激活和炎症失控，从而加速相关疾病进展。
该研究还发现，dNTP水解酶SAMHD1是一种巨噬细胞内在的抑制因子，能够抑制从鱼类到人类的NLRP3炎症小体激活。
该研究证实，阻断dNTP线粒体转运，能够减轻从肥胖者和SAMHD1缺陷小鼠中分离的巨噬细胞的NLRP3炎症小体的过度激活，因此，靶向线粒体dNTP转运，可能是缓解肥胖引起的炎症及其相关疾病提供的新策略。
1.肥胖与炎症：一对危险的搭档
肥胖，早已超越单纯的体型问题，成为全球性的健康危机。肥胖与多种慢性疾病密切相关，包括 2 型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、神经退行性疾病甚至癌症。
这些疾病背后有一个共同推手：持续的低度炎症。就像身体长期处于“小火慢炖”的状态，这种炎症不断破坏正常的生理功能，加速疾病进展。
然而，肥胖如何导致免疫系统失调的具体机制一直是个谜团。
2.NLRP3 炎症小体：免疫系统的“警报器”
要理解这一发现，我们首先需要认识免疫系统中的一个重要组件——NLRP3 炎症小体。其主要存在于巨噬细胞中，是细胞内部的危险信号的“警报器”。
当组织损伤或应激时，NLRP3 会被激活，触发促炎细胞因子（例如 IL-1β）的产生。这些因子本应帮助身体对抗威胁，但在肥胖状态下，它们反而会破坏胰岛素信号，加剧脂肪和肝脏炎症，加速代谢性疾病进展。
研究团队比较了瘦子和肥胖者来源的免疫细胞，发现肥胖者的巨噬细胞对 NLRP3 激活信号反应过度，产生远超正常水平的 IL-1β。同样，高脂饮食喂养的小鼠也表现出相同的现象。
3.线粒体 DNA：炎症的“点火器”
那么，肥胖是如何让免疫细胞变得“敏感”的呢？答案藏在细胞的能量工厂——线粒体中。
线粒体不仅负责产生能量，还携带自己的遗传物质，即线粒体 DNA（mtDNA）。当线粒体受损时，氧化的线粒体 DNA（ox-mtDNA）会释放到细胞质中，激活 NLRP3 炎症小体。
研究团队发现，肥胖者的免疫细胞中的 mtDNA 数量明显增加。更重要的是，新合成的 mtDNA 更容易被氧化，成为 ox-mtDNA 的主要来源。
当研究团队用药物清除 mtDNA，或者抑制 ox-mtDNA 与 NLRP3 的结合时，肥胖相关的炎症过度激活现象就被逆转了。这证实了 mtDNA 在这一过程中的核心作用。
4.SAMHD1：被肥胖破坏的刹车系统
我们的身体原本有着精细的调控机制来防止炎症过度激活。其中，SAMHD1 蛋白扮演着关键角色。它是一种高度保守的 dNTP 水解酶，负责维持细胞内核苷酸的平衡。
在正常状态下，SAMHD1 通过分解多余的 dNTP 来防止它们异常积累。然而，该研究发现，肥胖会导致 SAMHD1 发生磷酸化修饰，使其功能受损。
研究团队观察到，肥胖者的免疫细胞中 SAMHD1 磷酸化水平升高，而具有功能活性的 SAMHD1 四聚体形成减少。这意味着肥胖破坏了这一重要的分子“刹车”系统。
为了验证 SAMHD1 的功能，研究团队敲除了小鼠和斑马鱼中的 SAMHD1 基因。结果显示，缺乏 SAMHD1 的动物表现出 NLRP3 炎症小体的过度激活，即使在没有肥胖的状态下也出现了类似的炎症反应。
5.代谢重编程：炎症的燃料输送通道
在健康的免疫细胞中，mtDNA 合成依赖于 CMPK2 介导的核苷酸补救途径。这是一个相对缓慢且受控的过程。然而，肥胖改变了这一规则。
当 SAMHD1 功能受损后，细胞质中积累的 dNTP 可以通过线粒体核苷酸转运蛋白（PNC1/2）进入线粒体。这绕过了正常的 CMPK2 依赖途径，为 mtDNA 合成提供了大量原料。
因此，肥胖者体内发生了代谢重编程，肥胖重塑了免疫细胞的代谢通路，创建了一条炎症加速的“捷径”。这些多余的 dNTP 涌入线粒体，驱动不受控制的 mtDNA 合成，进而产生过量的 ox-mtDNA，最终导致 NLRP3 炎症小体的过度激活。
研究团队证实，阻断dNTP进入线粒体，可以逆转肥胖相关的炎症过度激活。这为相关疾病的治疗提供了明确的方向。