Nature | 肿瘤图谱揭示组织特异性癌症演化的核心原理

撰文 | 林无隅

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同样的致癌基因变异，为什么在不同器官中会引发截然不同的后果？癌症基因组测序研究已经揭示了不同组织间基因突变谱的巨大差异，特别是致癌基因 KRAS 在肺、肠和胰腺中表现出完全不同的突变频率和协作突变模式【1,2】。

尽管我们已经观测到这些组织特异性的遗传图谱，但决定这些特定进化路径的生物学原则仍然模糊不清【3,4】。目前该领域面临的核心问题是：究竟是哪些机械性原理和选择压力，使得同一种癌基因在不同组织背景下必须依赖特定的基因剂量和次级突变来完成转化？ 这一问题的解答对于理解癌症的起源和精准治疗至关重要【4】。

近日，慕尼黑工业大学Roland Rad实验室在Nature杂志发表了题为A disease model resource reveals core principles of tissue-specific cancer evolution的研究文章。作者开发了包含 590 个全面表征模型的“小鼠癌症细胞系图谱”（MCCA，Mouse Cancer Cell Line），基于该平台、人类队列及小鼠的功能性比较研究，揭示 KRAS 启动癌症组织特异性进化的核心原则 。

研究发现 KRAS 剂量的增加通过等位基因失衡产生细胞类型特异性效应，并确定了其在不同癌症类型中出现的时序 。此外，作者还鉴定了致癌基因与肿瘤抑制基因之间存在情景依赖的相互作用，并证明相互的剂量敏感性决定了组织特异性的改变模式 。这些发现支持了癌症演化的确定性模型，解决了不同组织中癌症基因组改变模式预测性不强的问题 。

首先是MCCA资源的建立与表征，作者从 81 种小鼠癌症模型中分离并建立了涵盖 22 个谱系和 46 种癌症亚型的 590 个细胞系资源，并提供了多层面的分子、表型和临床元数据 。

通过整合基因组、转录组和细胞形态学分析，研究发现细胞谱系、疾病阶段和培养条件是驱动转录组分离的主要参数 。数据比较证实，MCCA 模型与人类癌症队列在转录组水平上具有高度相关性，能够真实反映人类疾病的广泛表型 。

随后，作者利用 MCCA 数据分析了胰腺、肺和肠道癌中 KRAS 突变等位基因的失衡情况，发现突变 KRAS 剂量的增加（iGD）在所有实体瘤中均频繁发生且受正向进化选择 ，发现了KRAS剂量变化的组织依赖性。

研究数据显示，KRAS-iGD 在胰腺癌的最早阶段即已获得，但在肺癌和肠道癌中则主要出现在从腺瘤向癌进展的后期阶段。结论指出，KRAS 的生物学效应受组织背景深刻塑造，强调了组织和阶段特异性进化要求，例如在胰腺中诱导发育重编程，而在肠道中则主要驱动增殖。

最后，研究深入探讨了 KRAS 与 CDKN2A 失活之间的特异性相互作用，发现 CDKN2A 的双等位基因失活在胰腺癌中占比 82%，但在肺癌和肠道癌中极为罕见 。通过表观基因组学分析，作者证实这种差异是由组织特异性的染色质状态驱动的：在胰腺中该位点处于活性状态，而在肠道中则受 Polycomb 介导的强力抑制 。实验结论表明，在胰腺癌中 CDKN2A 的丢失必须先于 KRAS 剂量增加发生，从而打破肿瘤抑制屏障并许可致癌信号的扩增 。

本研究通过 MCCA 这一庞大的疾病模型资源，系统性地揭示了致癌基因在不同组织中演化的分子 Hallmarks 和机制原则 ，这些发现强调了内在和获得性决定因素如何指导不同组织的癌症进化，具有可预测的分子模式、时间动态以及表型结果。

作者阐明了基因相互作用的“剂量甜点区”并非随机，而是由背景特异性的进化约束和偶然性共同界定的 。这一 deterministic 模型不仅解释了人类癌症中组织特异性的基因组改变模式，还为理解癌症基因组的演化动力学提供了新的视角 。该研究对临床精准治疗具有重要指导意义，特别是在利用基因剂量变化预测疗效响应和解释治疗耐药方面提供了理论支撑 。

原文链接：
http://t.cn/AXIIf2ce

制版人： 十一

参考文献

1. Hoadley, K. A. et al. Cell 173, 291-304 (2018).
2. Campbell, P. J. et al. Nature 578, 82-93 (2020).
3. Schneider, G. et al. Nat. Rev. Cancer 17, 239-253 (2017).
4. Haigis, K. M. et al. Science 363, 1150-1151 (2019).