发现“思维锁定”基因：有望逆转精神分裂症！

近日，发表在《自然神经科学》（Nature Neuroscience）上的新研究显示，一种与精神分裂症相关的基因突变可能起着“开关”作用，会误将大脑锁定在过时的信念中——但科学家们找到了一种方法来扭转这个开关。

实际上，精神分裂症的一个核心特征是难以利用新信息来理解世界，这种认知障碍使决策变得困难，并可能逐渐导致与现实脱节。麻省理工学院的研究团队发现了一个关键基因突变，它破坏了负责灵活决策的大脑回路，导致小鼠即使环境条件已经改变，仍然固执地坚持过时的选择。
这项研究聚焦于名为grin2a的基因。该基因产生NMDA受体的组成部分，这种受体被神经递质谷氨酸激活。在大型遗传学研究中，grin2a此前已被标记为精神分裂症的风险基因。研究人员通过分析约2.5万名精神分裂症患者和10万名对照者的基因序列，确定了该基因突变会显著增加患病风险。

为了解其作用机制，研究团队培育了携带grin2a突变的小鼠，并设计了一项决策任务：让小鼠在两个杠杆之间选择以获得牛奶奖励。一个杠杆提供低奖励（按压六次得一滴），另一个提供高奖励（每次按压得三滴）。起初所有小鼠都偏好高奖励选项，但随着实验进行，高奖励选项所需的按压次数逐渐增加。正常小鼠能灵活适应变化，在付出与回报相当时会切换到更高效的低奖励杠杆。然而，携带突变的小鼠表现出明显缺陷——它们在两个选项之间来回切换的时间更长，迟迟无法做出适应性的高效选择。

通过功能性超声成像和电生理记录，研究团队将问题定位到丘脑中背侧与前额叶皮层相连的神经回路。这个丘脑-前额皮质通路在正常决策中追踪不同选择的价值变化，但在突变小鼠中功能受损。麻省理工学院麦戈文脑研究所专家指出：“如果这个电路不能很好地工作，你就不能快速地整合信息。我们非常有信心，这个回路是导致认知障碍的机制之一。”

更重要的是，研究团队成功逆转了这一缺陷。他们利用光遗传学技术，设计了丘脑中背侧的神经元使其对光作出反应。当这些神经元被激活时，突变小鼠的行为恢复正常，表现得像没有基因缺陷的同类一样。尽管只有一小部分精神分裂症患者携带grin2a突变，但研究人员认为这一回路的功能障碍可能代表了众多患者认知障碍的共同机制。
目前，团队正致力于确定该回路中可被药物靶向的特定组件，为未来治疗精神分裂症的认知症状开辟全新可能性。
#热门微博# #医学新闻# #精神分裂症# #哈勃观察员[超话]#