大小和卓即白山派宗教首领大和卓波罗尼都、小和卓霍集占，二人早年长期被准噶尔部囚禁于伊犁。1755年，清军平定准噶尔后将其释放，清廷计划借助二人治理天山南路。但小和卓霍集占野心勃勃，妄图割据自立，不仅杀害清朝使者，还煽动南疆各部发动叛乱，性格软弱的大和卓波罗尼都被迫依附，南疆就此陷入战乱，此次平叛也位列乾隆十全武功之中。

1758年，靖逆将军雅尔哈善领兵围困库车，却因指挥拖沓、错失战机，致使霍集占成功逃脱。乾隆随即将其革职，由兆惠全权接手平叛军务。清军继续西进，顺利收服阿克苏、乌什、和阗等地，全面收复南疆北线区域。

此后，兆惠率领三千轻骑孤军挺进叶尔羌，在黑水河畔遭遇上万叛军合围。清军深挖壕沟固守长达四月之久，粮草彻底耗尽，将士只得煮食马鞍皮革充饥，依靠河道漂流的木料与遗留弹丸艰难坚守，直至富德率援军赶来，击溃叛军、解除黑水之围。

清军休整完毕后，兆惠与富德兵分两路，攻克叶尔羌、喀什噶尔两座重镇。走投无路的大小和卓带领残余部众翻越葱岭，逃往巴达克山。清廷向当地部落施压后，巴达克山首领斩杀大小和卓，并将二人首级送交清军，历时两年的大小和卓叛乱彻底平定。

战后，清政府设立喀什噶尔参赞大臣，归伊犁将军统辖，建立起完善的边疆军政管辖体系，将天山南路正式纳入中央朝廷直接治理范围，稳固奠定了清代新疆的版图根基。
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