展开说下Moderna的癌症疫苗。

今天在朋友圈里这个疫苗特别火，尤其是一些做医疗和投资的朋友发的，不过网上有一些有偏差的观点我也想聊一聊。

1.首先mrna-4157并不是给健康人预防癌症的疫苗，它是给肿瘤患者预防复发的疫苗。

比如这次公布的3期临床试验，是联合Moderna的mrna-4157联合默沙东的PD-1抑制剂（K药）联合治疗完全切除的IIB-IV期黑色素瘤。试验达到了其主要终点（无复发生存期RFS）以及关键次要终点（无远处转移生存期，DMFS）。

所以从这里也可以看出，患者必须要有可切除的肿瘤组织，才能去生产这个mRNA疫苗。

2. 这个3期临床试验的具体数据还没有公布，但是今年ASCO年会上公布的5年随访数据表明，与单独使用PD-1相比，mrna-4157+PD-1的联合疗法可使复发/死亡风险降低49%，使远处转移/死亡风险降低59%。

这个数据其实非常亮眼了，因为PD-1在过去的临床试验中体现出了很好的治疗效果（参考美国前总统卡特的例子）。卡特在2015年发现晚期黑色素瘤（肝转+脑转），做了标准治疗后打了PD-1。他也是最早受益于PD-1的患者之一，所有病灶都消失了，卡特直到2024年才因为高龄去世，享年100岁，而如果不用PD-1的话，他当时的预期寿命只有几个月。

3.所以Moderna的癌症疫苗为什么要联合使用PD-1？这不是跟科比合砍81分那么简单，这要从它的原理说起。

疫苗的本质是识别「坏东西」的抗原，训练人体的免疫系统去攻击。而这些坏东西可以是病毒、细菌，也可以是癌细胞。肿瘤疫苗这个概念在大几十年前就有了，也研发了很多，理想很美好，但大多数都失败了。

原因在于这些疫苗基本上靶向的是肿瘤相关抗原，这些抗原在肿瘤上过表达，但在正常组织上也是低表达的，本质上都是自身抗原，我们的免疫系统在发育过程中已经对它们有了中枢耐受，T细胞的天然反应就比较弱。

4. 而mRNA-4157瞄准的是新抗原（neoantigen），也就是患者肿瘤细胞体细胞突变产生的、完全不存在于正常组织中的抗原。按照设计，一针mRNA-4157里可以同时编码多达34个新抗原表位，更广的覆盖面降低了肿瘤靠单一表位突变逃逸的风险。

而之所以要联合PD-1，因为PD-1抑制剂的本质也是接触刹车（PD-1 & PD-L1）。所以相当于mRNA-4157教会T细胞识别肿瘤新抗原，K药解除肿瘤对这些T细胞的刹车，最终T细胞去攻击杀死癌细胞。

而效果如何，3期临床试验给了最终的答案。

5. 那么为什么要发展mRNA疫苗技术？在2022年Lancet的文章里面就提到了它的优势，包括耐受性好、无基因组整合风险、非传染性、易降解、激活和维持体液和细胞免疫、快速且廉价的生产。

mRNA-4157本质上是真正的「千人千方」，因为它是按照特定肿瘤患者的肿瘤组织编码，没有任何两位患者的mRNA肿瘤疫苗是相同的。实际上mRNA疫苗的单支成本并不高，编码和封装技术也是比较成熟的，抗原设计是各大公司之间的主要技术差异和壁垒，也最终决定了临床试验结果。

6.我在五六年前就写过，实际上mRNA疫苗最初也是最核心的领域是个体化癌症疫苗，这个技术有可能影响未来我们对癌症的治疗策略。

我也反复说拥有我们自主知识产权、可靠的mRNA疫苗技术至关重要。mRNA疫苗的本质上是一个载体，这个载体在公共卫生和临床医学领域的运用有无限可能，包括传染病预防、癌症和罕见病治疗等。

7.最后说一下，我看到有人说这个疫苗是「新冠留给人类的遗产」 。这话不完全正确。

mRNA-4157在2017年就完成了首例患者给药，2019年的ASCO大会上就公布1期临床初步数据，这些都发生在新冠之前。

只不过后来的新冠改变了很多人的命运，也改变Moderna这家公司的命运，源源不断的订单和暴涨的收入让它一度成为了制药巨头。在2021年8月时，Moderna的股价达到了接近500美元的顶点，然后一路下滑至今。但如果没有那时候强大的现金流，Moderna的其他研发项目可能很难支撑到现在，它的命运可能和很多折戟沉沙的初创药企一样。

所以什么是真正改变世界的药物和疫苗？要有技术、有钱、有改变命运的风口、有长远的战略眼光，有时候缺了任何一样，这些新药新技术、甚至整个公司可能就消失了。

但是只要有一款药物能走到最后的终点，全世界就会有很多患者的命运得到改变。

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