下丘脑-迷走神经通路串联进食抑制与胃功能障碍
2026年9月11日，复旦大学倪金飞、浙江大学段树民等团队在《Neuron》在线发表题为“A hypothalamic-vagal pathway mediates stress-induced feeding suppression and gastric dysfunction”的研究论文。研究团队发现，PVN中表达神经肽Y受体Y1（NPY1R）的神经元能够快速响应多种急性应激，并直接投射至DVC，尤其募集DMV中的胆碱能ChAT神经元。激活PVN NPY1R-DVC通路可抑制进食、升高胃内压、增强幽门收缩并延缓胃排空；相反，抑制这条通路能够缓解社会挫败应激引起的少食和胃排空障碍。该研究由此提出一条“PVN NPY1R-DVC/DMV ChAT-迷走输出-胃功能”的快速非内分泌通路，将急性应激、食欲抑制和胃肠功能异常连接起来。
进食行为并不是单纯由饥饿和能量需求决定，而会迅速受到环境压力和情绪状态影响。面对急性威胁时，动物往往暂时停止进食，把行为和能量资源转向防御或逃避；在人群中，长期或反复应激也常伴随食欲异常、进食障碍以及胃肠道不适。临床上，焦虑、抑郁等应激相关疾病常与功能性胃肠病并存，提示中枢应激系统不仅调节情绪，也可能同时改变食欲和胃肠运动。然而，应激信号究竟通过哪一条快速神经通路，把“压力”同时转化为“少吃”和“胃排空变慢”，仍缺乏清晰的环路解释。下丘脑室旁核（PVN）是应激反应的重要中枢。传统观点主要强调PVN通过促肾上腺皮质激素释放激素和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调控应激，但这种激素通路难以完全解释急性应激发生后数分钟内出现的快速进食抑制。另一方面，背侧迷走神经复合体（DVC）由孤束核（NTS）和迷走神经背核（DMV）等结构组成，是整合内脏感觉并控制胃肠道副交感输出的关键脑干枢纽。因此，一个重要问题是：PVN是否存在一条直接连接DVC的快速神经环路，在急性应激时同时控制进食和胃功能？
1.急性应激激活PVN-DVC通路，而激活这条投射足以抑制进食
作者首先用CD1社会挫败应激验证急性压力对进食的影响，遭受攻击的小鼠在随后60 min内摄食量明显下降。FOS染色进一步显示，应激后PVN和DVC均被显著激活，提示两者可能参与同一应激反应。为验证PVN到DVC是否存在功能连接，作者在PVN表达ChrimsonR、在DVC表达GCaMP6f，光刺激PVN末梢后DVC神经元钙信号迅速升高。随后分别采用光遗传学和局部化学遗传学操控PVN-DVC投射，结果均显示激活PVN在DVC内的末梢可显著减少禁食后进食，而抑制该投射对基础摄食影响不明显。因此，Figure 1首先建立了“急性应激激活PVN和DVC—PVN直接驱动DVC—激活PVN-DVC通路抑制进食”的基础环路框架。
2.组织PVN-DVC投射以兴奋性神经元为主，其中NPY1R神经元是重要上游群体
为了找到真正介导应激性少食的PVN细胞类型，作者向DVC注射Retrobeads逆行示踪。共定位结果显示，几乎全部DVC投射PVN神经元为VGLUT2阳性的兴奋性神经元，而VGAT阳性抑制性神经元比例极低。随后作者比较Ntng1、Reln、Npy1r、Crh和AVP等不同PVN亚群，发现约62.6%的NPY1R神经元可被DVC逆行标记，高于CRH等应激相关群体，因此将NPY1R神经元作为后续重点。进一步用synaptophysin-mRuby标记NPY1R神经元轴突末梢，可见其终末广泛进入DVC，并在DMV中的密度明显高于NTS。这说明NPY1R神经元构成PVN向DVC输出的重要细胞群，并且其解剖投射尤其偏向迷走神经背核。
3.PVN NPY1R神经元实时编码多种急性应激，并把信号传递到DVC
接下来作者直接检验NPY1R神经元是否属于真正的“应激响应神经元”。CD1攻击、捕食者气味2MT、气流刺激和悬尾等多种急性应激均显著增加PVN NPY1R神经元中的Fos表达。在DVC逆行示踪结合Fos/Npy1r三重标记实验中，约30.6%的应激激活PVN神经元投射至DVC，而近一半Fos+Npy1r+神经元属于DVC投射群体，说明这部分NPY1R神经元是重要的应激输出单元。随后通过纤维光度记录，作者发现四种应激均能迅速提升PVN NPY1R神经元钙活动。进一步直接记录这些神经元在DVC内的轴突末梢，CD1攻击、气流和悬尾同样诱发末梢钙信号升高。因此，Figure 3证明PVN NPY1R-DVC通路并非只在人工刺激下有效，而是在真实急性应激发生时被快速招募并向脑干传递压力信息。
4.PVN NPY1R-DVC通路对急性应激性少食既充分又必要
在明确该通路响应应激后，作者利用投射特异性化学遗传学直接操控DVC投射的PVN NPY1R神经元。激活该群体可显著降低60 min摄食量，而抑制对基础进食没有明显影响。AI行为追踪进一步显示，激活后小鼠接近食物和实际进食行为减少，但整体活动并没有因运动能力下降而减少，反而有所增加，排除了“动物不动所以不吃”的解释。更关键的是，在CD1社会挫败后抑制该通路能够恢复进食，证明其对应激性少食是必要的。作者还在抑制PVN NPY1R胞体的同时直接光激活其DVC末梢，结果仍能压低进食，进一步证明真正发挥作用的是DVC投射本身。同样的进食抑制在雌鼠中也可复现。
综上，PVN NPY1R-DVC通路是急性应激诱导摄食下降的关键因果环路，而不是伴随应激出现的旁观者。
4.PVN NPY1R-DVC通路对急性应激性少食既充分又必要
在明确该通路响应应激后，作者利用投射特异性化学遗传学直接操控DVC投射的PVN NPY1R神经元。激活该群体可显著降低60 min摄食量，而抑制对基础进食没有明显影响。AI行为追踪进一步显示，激活后小鼠接近食物和实际进食行为减少，但整体活动并没有因运动能力下降而减少，反而有所增加，排除了“动物不动所以不吃”的解释。更关键的是，在CD1社会挫败后抑制该通路能够恢复进食，证明其对应激性少食是必要的。作者还在抑制PVN NPY1R胞体的同时直接光激活其DVC末梢，结果仍能压低进食，进一步证明真正发挥作用的是DVC投射本身。同样的进食抑制在雌鼠中也可复现。综上，PVN NPY1R-DVC通路是急性应激诱导摄食下降的关键因果环路，而不是伴随应激出现的旁观者。
5.激活PVN NPY1R-DVC可以诱导焦虑样行为，但它并不是应激性焦虑的必需通路
由于急性应激通常同时伴随食欲下降和焦虑样表现，作者进一步询问PVN NPY1R-DVC通路是否也负责情绪反应。采用同样的投射特异性化学遗传学策略并进行开放场和高架十字迷宫实验，激活该通路后小鼠在开放场中心区域和高架十字迷宫开放臂中的探索减少，并伴随一定活动下降，说明通路激活本身足以诱导焦虑样表现。然而，在无应激情况下抑制该通路并不会明显改善这些指标；更重要的是，在CD1社会挫败后，即使抑制PVN NPY1R-DVC通路，应激诱导的焦虑样行为仍然存在。因此，这条通路可以驱动焦虑样状态，但并不是急性应激性焦虑的必要环路，与其对应激性少食的关键作用形成明显区别。
6.PVN NPY1R神经元直接连接DVC多类神经元，其中DMV ChAT神经元被强烈招募
为寻找DVC内的下游细胞，作者分别以VGLUT2、VGAT和ChAT神经元作为起始细胞进行单突触狂犬病毒逆行示踪。PVN中均可检测到与三类DVC神经元形成直接连接的Npy1r+神经元，其中连接ChAT神经元的比例约34.6%，高于连接VGAT的15.7%，也高于连接VGLUT2的26.8%。随后作者直接光刺激PVN NPY1R末梢并记录DVC钙信号，DVC神经活动在刺激期间迅速升高，从功能层面证明两者存在有效连接。进一步激活投射特异性PVN NPY1R神经元并检测DVC不同亚群Fos/FOS，VGLUT2、VGAT和ChAT均可被募集，但ChAT神经元自身被激活的比例尤其高，在部分DMV层面可达到约68%。因此，PVN NPY1R并非只接触一种脑干细胞，但DMV ChAT神经元是最值得关注的下游效应群体。
7.DMV ChAT神经元是应激性进食抑制的关键下游，而不负责焦虑样行为
为了确定哪类DVC神经元真正执行“少吃”这一输出，作者在Chat-Cre小鼠中选择性操控DMV ChAT神经元。激活ChAT神经元可明显降低摄食量，而抑制在基础状态下没有显著影响。开放场和高架十字迷宫实验显示，无论激活还是抑制ChAT神经元，都没有明显改变焦虑样行为，提示其作用更偏向进食和内脏调控。关键的是，在CD1社会挫败应激后抑制DMV ChAT神经元能够部分恢复摄食，但并不会改善开放场或高架十字迷宫中的应激性焦虑表现。结合补充纤维光度实验显示CD1攻击、气流和悬尾都能快速激活ChAT神经元，作者由此认为DMV ChAT是PVN NPY1R-DVC通路介导应激性少食的关键下游效应群体，而进食抑制与焦虑样行为在DVC层面至少部分分流。
8.PVN NPY1R-DVC通路通过改变胃动力，把急性应激转化为胃排空障碍
最后，作者把神经环路与胃功能直接连接起来。通过在PVN NPY1R神经元表达ChR2或NpHR并选择性操控DVC末梢，作者利用胃内球囊实时记录胃内压。光激活PVN NPY1R末梢可明显升高胃内压，而光抑制对基础胃内压影响不显著。随后进行胃镜观察，激活该通路时可见幽门明显收缩，部分情况下几乎完全关闭，同时伴随胃壁运动，而食管没有明显结构改变；光抑制则未产生类似变化。图像定量进一步显示，激活后幽门直径和面积显著下降，而抑制无明显作用。最后，作者用对乙酰氨基酚吸收法评价胃排空，并采用投射特异性化学遗传学操控：激活PVN NPY1R-DVC使胃排空减慢，抑制则加快胃排空；更关键的是，社会挫败应激造成的胃排空障碍可被抑制该通路部分逆转。因此，这条下丘脑-脑干通路能够通过增强胃张力、促进幽门收缩和延缓胃排空，将急性应激直接转化为胃功能异常，并由此参与食欲抑制。
总结
该研究通过急性社会挫败、捕食者气味、气流刺激和悬尾等多种应激模型，结合逆行与顺行神经示踪、FISH/免疫荧光、纤维光度、光遗传学、化学遗传学、单突触狂犬病毒示踪、AI辅助行为分析、胃内压记录、胃镜观察和胃排空检测，系统解析了急性应激导致食欲下降和胃功能障碍的神经环路基础。作者首先证明PVN与DVC在急性应激后同步激活，并发现PVN对DVC的投射主要来自兴奋性神经元，其中NPY1R神经元是重要的DVC投射亚群。
PVN NPY1R神经元能够实时响应多种应激，其DVC轴突末梢也同步被激活。选择性激活DVC投射的PVN NPY1R神经元足以抑制进食，而在社会挫败后抑制该通路则能恢复摄食，说明这条环路对应激性少食既具有充分性，也具有必要性。进一步的下游解析显示，PVN NPY1R神经元可直接连接DVC中的VGLUT2、VGAT和ChAT神经元，但DMV ChAT神经元是介导进食抑制的关键效应群体：激活ChAT神经元可减少进食，抑制它们则可缓解应激诱导的少食，却不改变应激性焦虑。
在生理输出层面，PVN NPY1R-DVC通路并不是单纯影响“吃不吃”的中枢行为回路，而是直接调控胃动力。激活这条通路会升高胃内压、增强幽门收缩并延缓胃排空；抑制通路则可加快胃排空，并挽救社会挫败应激造成的胃排空障碍。由此形成一条较为完整的因果链：急性应激 → PVN NPY1R神经元激活 → DVC/DMV ChAT神经元募集 → 迷走胆碱能输出改变 → 胃张力与幽门收缩增强、胃排空延迟 → 进食受抑。
值得注意的是，PVN NPY1R-DVC通路虽然在人工激活时也能诱导焦虑样表现，但抑制该通路并不能缓解社会挫败后的焦虑样行为，说明应激性少食与应激性焦虑并不是由同一条下游环路完全承担。作者也指出，当前技术尚不能只操控“真正接受PVN NPY1R输入”的特定DVC细胞亚群，因此VGLUT2、VGAT等下游群体在情绪表型中的具体作用仍需进一步解析。此外，急性应激是否在自然状态下直接造成与人工激活相同程度的胃内压升高和幽门收缩，目前也尚未被直接证明。
总体而言，这项研究把传统以HPA轴为核心的应激-食欲模型向前推进了一步，提出了一条快速、非内分泌的“PVN NPY1R-DVC/DMV ChAT-迷走神经-胃”通路。它解释了为什么急性压力不仅让动物迅速停止进食，还会同时出现胃排空受阻，为理解应激相关进食异常和功能性胃肠疾病提供了新的环路基础，也提示未来可以从中枢-迷走神经-胃轴寻找更具针对性的干预靶点。