#上海团队耳聋基因疗法登上顶刊##国际创新药闻#

6月26日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来团队在 Nature Medicine 发表题为 Re-administration of AAV-mediated gene therapy for OTOF-related deafness: a single-arm trial 的最新研究。

该研究通过动物实验和临床试验，首次证实在患儿体内存在高滴度中和抗体的情况下，再次对侧耳注射 AAV 基因疗法治疗 OTOF 相关耳聋是安全且有效的。

先天性耳聋是最常见的出生缺陷之一，全球约有2600万人受此影响，其中多达60% 由遗传突变引起。目前临床上主要依赖人工耳蜗等手段，虽能提供部分听力补偿，但无法完全恢复自然听觉，且无法解决潜在的分子病因。

2024年1月，舒易来教授团队于顶刊柳叶刀上发表了全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究，成功恢复了患者听力。

2024年，又报告了双耳同时基因治疗对五名 DFNB9 患儿的安全性和有效性。

本次最新研究探索的是，在接受了单耳治疗后，对侧耳再次施药的有效性及安全性。

首次注射腺相关病毒（AAV）后，患者体内会产生高滴度的系统性中和抗体，作为体液免疫反应会阻碍或清除第二次注射的病毒，从而降低转导效率并可能引发免疫毒性。

研究首先在小鼠体内进行了前瞻性实验，并基于小鼠实验的安全提示，调整临床试验方案。随后，入组了4名此前已接受过单耳基因治疗且体内已存在中和抗体（滴度在1:135至1:3645之间）的 DFNB9 患儿（年龄在2.2～3.4岁之间）。

结果显示，4名患儿在术后6周内均未发生剂量限制性毒性，也未发生严重不良事件。随访期间观察到的绝大多数不良事件均为1～2级，仅1例表现为3级中性粒细胞计数减少，且在术后6周内自行恢复，无需临床干预。

同时，患者听力显著改善。在基线时，所有患者的第二只治疗耳均表现为完全无听力响应（听觉脑干反应 ABR 阈值 >95dB）。而在接受再次施药的26周后，患儿平均 ABR 阈值分别显著提升至43dB、63dB、80dB 和53dB。

研究证实，在体内存在高滴度系统性中和抗体的情况下，再次对侧注射 AAV1-hOTOF 基因治疗对于先天性耳聋患者是安全且有效的。不过，研究团队也指出，未来仍需要更长的随访时间和更大的临床样本量来进一步巩固其长期疗效与安全性。