关于SARS-CoV-2和很多病毒的起源，一个关键的理论问题是，病毒到底是在宿主动物中进化已久，形成了感染人类的那种病毒（TFV），还是偶然突变克服了跨种障碍忽然感染人类，这是一个病毒跨种传播的关键问题；另一个有趣的问题是，实验室泄露的病毒在人间传播后病毒序列是什么样的？本期Cell发表了研究病毒起源权威专家UCSD Joel Wertheim及Worobey和Andersen等人的研究论文，试图回答上述问题。NYT报道疫情的著名记者Carl Zimmer进行了报道。

这项研究首先是试图回答的问题是，人兽共患病毒在实现持续的人际传播前，是否必须经历广泛的适应性进化？这一命题长期以来一直是病毒学界争论的焦点。传统的演化模型认为，病毒在宿主溢出前需经历一个阶梯式的过程：病毒在自然宿主中逐渐积累突变，以增强对人类受体的结合力并提升在人体细胞中的复制效率，最终跨越适性阈值实现传播。这项最新研究的结论实际上并不认同这种观点。通过对整个编码基因组应用扩展的RELAX系统发育框架，研究者系统地表征了重大疫情爆发前支系（Stem Branches）的选择压力机制，这正是预适应信号最应显现的进化区间。令人惊讶的是，在包括SARS-CoV-2、埃博拉病毒、马尔堡病毒、H1N1pdm09大流行流感及猴痘病毒在内的多个病毒家族中，研究发现这种选择强度参数K在统计学上与背景宿主库并无差异。这意味着，从进化准则衡量，这些引发灾难性疫情的病毒在跨入人类社会的前一刻，其行为模式仍与普通自然宿主病毒完全一致。

这一发现重塑了我们对人兽共患病风险的认知。病毒溢出（跨种传播，包括COVID-19疫情）并非一个确定性的适应性阶梯，也就是不是科学线形的，而是黑天鹅事件。自然宿主群体中蕴含着巨大的遗传多样性，其中一部分循环突变株已经预先具备了感染人类细胞的分子工具。选择压力的筛滤并非发生在宿主库内部，而是发生在物种屏障本身。那些恰好具备特定受体亲和力、蛋白酶切割位点及固有免疫逃逸能力的病毒会引爆疫情，而其余的则成为从未进入临床视野的死胡同式感染。这一推论与血清学证据相吻合，例如在2013年疫情爆发前，西非社区已存在多年的亚临床埃博拉暴露，且部分蝙蝠沙贝病毒（Sarbecoviruses）已被证实具备结合人类ACE2受体的能力。这启示下一个大流行病原体可能已在动物宿主中循环，具备了人际传播的全套武装，仅仅在等待一个生态契机：无论是农贸市场、洞穴入侵还是土地利用的改变，来完成关键的一跃。

针对SARS-CoV-2起源的持续争论，这项研究的分析提供了尤为关键的证据。他们直接评估了SARS-CoV-2在出现前经历了实验室传代或修饰的假说。其逻辑建立在严谨的阳性对照之上：如果存在长期的实验室传代，RELAX框架理应检测到选择压力的显著松弛，因为在所有对照场景中该框架均能灵敏识别此类信号。例如，WSN33 H1N1实验室株显示出剧烈的选择松弛（K = 0.24），而经细胞培养传代的麻疹和腮腺炎疫苗株的K值则趋近于零。即使是基因组差异极小的Herfst H5N1功能增强型雪貂传代病毒，也观察到了显著的选择强度变化。这种机制性解释十分直观：实验室环境脱离了自然宿主复杂的选择压力（如免疫监视、传播瓶颈、组织趋向性约束），这种从净化选择中的解脱会在全基因组留下一致且可检测的特征。然而，当作者检查SARS-CoV-2在15个非重组基因组区域的进化支系时，发现K = 1.1，其选择机制与蝙蝠沙贝病毒无异。无论是否考虑重组分段，结果均指向一致结论：在SARS-CoV-2出现前，不存在任何改变选择环境的痕迹。

1977年H1N1流感的再次出现成为了本文最强有力的内部对照，这个病毒被学术界认为是从前苏联实验室进行减毒活疫苗试验时期泄露的（前苏联实验室病原体泄露发生频繁，1979年斯维尔德洛夫斯克炭疽泄露事故Sverdlovsk anthrax leak，造成至少64人死亡），导致前苏联和中国东北发生了流行。该病毒在20世纪50年代末从人类循环中消失，20年后几乎未变地重现，被称为“分子时间胶囊”。这项等人发现，该病毒重现前的支系显示出显著的选择松弛（K = 0.71），这一特征不仅符合低温冷冻存储，更符合在脱离人际传播环境下的活性实验室传代。该重现毒株具有明显的温度敏感性，即优先在亚生理温度下复制，这是通过逐级降温传代研制的冷适应疫苗株的典型特征。作者谨慎地建议将1977年H1N1支系指定为“循环类疫苗来源甲型流感病毒”（cVDIAV），这与SARS-CoV-2形成了鲜明对比：1977年流感具备所有SARS-CoV-2所缺失的实验室处理痕迹。

此外，SARS-CoV（2003年非典冠状病毒）的分析提供了另一层对照。与SARS-CoV-2不同，SARS-CoV确实显示出可检测的选择变化，但仅限于其在果子狸中间宿主中循环的阶段。而从蝙蝠到果子狸与人类病毒共同祖先的支系则未见异常，这意味着病毒在进入果子狸之前并未在蝙蝠体内经历特殊进化。这建立了一个清晰的模式：在中间宿主中的长期循环会留下可检测的选择松弛信号，而简短的跨物种过客行为则不会。对于SARS-CoV-2，来自华南海鲜市场的流行病学关联、市场野生动物的遗传追踪以及支持至少两次独立溢出的分子流行病学证据，均指向简短的中间宿主循环。进化分析证实，其在中间哺乳动物宿主体内存留的时间极短，不足以留下可衡量的印记，这表明这一跨种传播仅为数周至数月时间。

综上所述，该研究向病毒学界传达了双重核心信息。首先，大流行病预警不能依赖于在宿主库病毒中探测预适应信号，因为此类信号可能根本不存在，大流行病毒可能是进化上的“潜伏特工”，在溢出瞬间前与自然界同类并无二致。动物到人的跨种传播明天都在大量发生，大流行完全是个不可预测的黑天鹅事件。其次，该研究提供了一种严谨的方法来区分自然溢出与实验室泄露。当应用于SARS-CoV-2时，证据明确指向自然起源。1977年H1N1的案例提醒我们，实验室事故确实会发生并留下分子证据，而SARS-CoV-2在同样的分析框架下缺失此类证据，构成了目前反对“实验室泄漏假说”最强有力的基因组学论据之一。