在内忧外患的重压之下，郑成功的健康状况急剧恶化。据多种史料记载，这位年仅39岁的军事统帅在永历十六年五月初八（1662年6月23日）突然病逝。关于其具体死因，历史记载众说纷纭，形成了扑朔迷离的历史谜团。
清朝官方文献《康熙朝实录》采纳了靖南王耿继茂的奏报，称郑成功因儿子郑锦（经）被部将拥立抗命而"骤发颠狂"，最终"咬指身死"。这一说法明显带有政治贬损意图，将郑成功之死归因于精神失常。明末遗民林时对在《荷插丛谈》中也有类似记载，但增加了"咬尽手指死"的细节，使情节更为惊悚。
亲郑史料则提供了更多医学细节。邵廷采在《东南纪事》中记载郑成功"感风寒"而逝，强调其临终前仍坚持接见将领，病情发展迅猛。夏琳《闽海纪要》的记载最为详尽：五月初一感染风寒，病情急剧恶化后拒绝服药，临终前发出"忠孝两亏，死不瞑目"的悲叹，最终"顿足抚膺，大呼而殂"。这段记载生动展现了郑成功对事业未竟的遗憾与不甘。
李光地在《榕村续语录》中提出医疗事故说，认为医生误将伤寒诊断为暑症，错误使用寒凉药物导致郑成功当晚猝死。刘献廷《广阳杂记》则转述郑成功部将林兴珠亲家的说法，称其临终时"面目皆爪破"，悲呼无颜见先帝。江日升《台湾外纪》记载了更具仪式性的死亡场景：郑成功在祭拜明太祖祖训时，饮酒读卷至第三卷，突然抓脸而逝，留下"吾有何面目见先帝于地下"的遗言。
西方史料提供了独特视角。意大利神父李科罗记载郑成功"罹患严重日射病"，因极度愤怒而"啮咬手指，撕抓脸面"，五天后死亡，死前行为狂暴。荷兰《东印度事务报告》则暗示郑成功可能患有梅毒，现代学者欧阳泰据此分析其"不胜其怒骤发颠狂"的症状符合三期梅毒特征。这些多元记载共同构成了郑成功死因的历史谜团，也反映了不同立场史家的叙事差异。

郑成功去世后，庞大的郑氏家族立即陷入激烈的权力争夺。要理解这场继位危机的复杂性，必须首先考察郑氏家族的组织结构。根据《石井本宗族谱》记载，郑氏家族自郑芝龙时代就形成了庞大的宗族网络，成员遍布军政要职。
第一代以郑芝龙为核心，包括其弟郑芝虎、郑芝凤（鸿逵）、郑芝豹及堂兄弟郑芝莞、鸣郢、郑芝越等，构成了覆盖东南沿海的军政商网络。第二代以郑成功为首，包括其弟郑焱、郑垚、郑鑫、郑淼及堂兄弟郑泰、郑鸣骏等，这些成员在郑氏集团中担任重要军职。第三代以郑经为代表，包括其众多弟弟郑聪、郑明等十子。第四代则以郑克臧、郑克域兄弟为核心。这种庞大的家族结构既是郑氏集团的力量源泉，也埋下了权力争斗的隐患。
郑成功猝逝引发的第一次权力斗争在其子郑经与弟郑袭之间展开。在台湾，郑袭的心腹蔡云、李应清、曹从龙、张骥等人秘密策划政变，他们游说征剿将军黄昭和中冲镇萧拱宸，以"弟承兄业"为名，伪造郑成功遗诏，拥立郑袭为东都之主。与此同时，在厦门的郑经在洪旭等将领支持下继位为"世藩"，形成两岸对峙局面。
郑经在应对清方招抚的同时，积极准备东征台湾。他采纳周全斌的战略建议，于1662年十月率军东渡。在鹿耳门战役中，郑经军队借助浓雾掩护成功登陆，黄昭战死，萧拱宸被俘。郑经以宽大政策处理叛乱将领，仅处决主谋萧拱宸，对郑袭则"待之如初"，迅速稳定了台湾局势。这场权力斗争以郑经全面胜利告终，但也暴露了郑氏政权内部的深刻裂痕。