代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）相关纤维化是进展至终末期肝病过程中的关键阶段。然而，调控炎症向纤维化转变的免疫机制仍不清楚。

2026年6月11日，复旦大学董玲，Wujun Xiong和Yuqin Li共同通讯在Hepatology在线发表题为“Macrophage–neutrophil crosstalk via the Selplg–Sell–YAP axis drives NETosis and MASH-associated liver fibrosis”的研究论文。该研究对MASH小鼠肝脏进行单细胞转录组分析发现，浸润性Selplg⁺巨噬细胞显著扩增，并且通过Selplg-Sell轴介导的巨噬细胞—中性粒细胞通讯明显增强。在胆碱缺乏高脂饮食（CDAHFD）和西方饮食联合四氯化碳（WD+CCl₄）诱导的MASH纤维化模型中，该信号轴均持续处于激活状态。此外，在人类代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）肝组织中，该信号轴相关细胞成分呈空间富集分布，并与纤维化严重程度相关。结构建模分析表明，巨噬细胞来源的Selplg通过依赖糖链的结合界面与中性粒细胞表面的Sell结合，该过程涉及唾液酸化Lewis X（sialyl-Lewis X，sLeX）的识别。在原代细胞共培养体系中，Selplg-Sell相互作用需要直接的细胞间接触，并激活中性粒细胞中的p38-MST1/2-YAP信号通路，进而诱导YAP依赖性的转录激活，启动中性粒细胞胞外诱捕网（NET）效应程序。随后形成的NETs作为细胞外支架，促进整合素（integrin）依赖性的潜在转化生长因子β1（latent TGF-β1）活化，从而驱动肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化。采用sLeX模拟物TBC-1269进行药理学阻断，或抑制YAP活性，在预防性和治疗性两种干预模式下均能够减轻肝脏炎症、降低NET负荷并缓解肝纤维化。

此外，巨噬细胞谱系特异性Selplg缺失同样重现了上述保护效应，进一步证实巨噬细胞来源的Selplg是这一致病环路的上游驱动因素。综上，本研究鉴定了一条连接MASH代谢性炎症与纤维化重塑过程的“巨噬细胞—中性粒细胞—肝星状细胞（HSC）”信号轴。其中，巨噬细胞来源的Selplg通过Sell依赖性机制诱导YAP介导的NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网形成），而NETs进一步促进潜在TGF-β1的活化及HSC活化。这些发现表明，Selplg–Sell–YAP信号轴是MASH相关肝纤维化的重要治疗靶点。#iNature#