慢性乙肝感染者的福音。昨天上线的NEJM发表了乙肝治愈领域期待已久的研究结果，Bepirovirsen的两项FDA注册研究结果。这是其2022年2b期临床试验结果被公布后（http://t.cn/A63gqaNx），乙肝领域毫无疑问最重要的临床试验结果。这项研究由南方医科大学南方医院侯金林与新加坡国立大学医院Lim Seng Gee主持。

该研究在两项设计完全相同的复制、双盲3期临床试验（B-Well 1和B-Well 2）中，深入评估了反义寡核苷酸药物Bepirovirsen（贝皮罗韦森）治疗非肝硬化慢性乙型肝炎（HBV）感染者的疗效与安全性，为全球慢乙肝临床治疗带来了里程碑式的变革。慢乙肝治疗一直面临需要终身服药且极难根治的困境，现有的一线核苷类似物（NA）虽然能有效抑制病毒复制，但极难清除乙肝表面抗原（HBsAg）。这项研究之所以具有划时代的重要性，原因在于它首次证实通过24周的固定疗程治疗，Bepirovirsen能显著提高患者在停药后的功能性治愈率。

研究共招募了来自全球29个国家的成人慢性HBV感染者，这些患者在入组前均接受了至少6个月稳定的背景NA维持治疗，且其基线HBsAg水平控制在100至3000 IU/ml之间。患者按2:1的比例被随机分配接受每周300 mg的Bepirovirsen或安慰剂皮下注射，持续治疗24周。在随后的第24至48周，患者维持纯NA治疗；至第48周时，若患者满足HBV DNA持续低于检测下限（LLOQ）且HBsAg未检出等严格的实验室标准，则正式停用NA治疗。整个研究的核心主要终点，即为患者在第72周（即符合条件者停用所有乙肝药物24周后）成功达到功能性治愈的比例。

在第72周时，Bepirovirsen组达到功能性治愈的患者比例显著高于安慰剂组：在B-Well 1试验中，Bepirovirsen组的治愈率达到了20%（127/650例），而安慰剂组为0%（0/328例）；在B-Well 2试验中，Bepirovirsen组达到了19%（106/570例），安慰剂组同样为0%（0/286例）。不仅如此，在关键次要终点的评估中，Bepirovirsen在基线低HBsAg的优势人群中展现出了更为惊艳的治愈潜力，在两项试验中的功能性治愈率分别飙升至25%和28%。同时，在第72周时，Bepirovirsen组分别有23%的患者在停用NA治疗后成功维持了HBV DNA低于检测下限的状态，展现出持久的病毒学抑制效果。Bepirovirsen的整体表现与已知该类药物的特征相符。在治疗期间，最常见的不良事件为注射部位反应（发生率为53%），但绝大多数症状轻微。值得注意的是，有24% 的患者在治疗期内出现了丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高，但这并非传统意义上的肝损伤，因为这种一过性的酶学升高往往与HBsAg水平的大幅下降同步发生，是机体产生免疫治疗应答的积极临床标志。虽然试验期间观察到血小板计数和eGFR出现一过性下降，但在停药随访后均逐步恢复至接近基线水平，且极少有患者因不良事件导致永久停药。

这两项大型3期临床试验为全球慢乙肝治愈领域来到了无限希望。Bepirovirsen凭借其直接降解病毒RNA+激活宿主免疫的双重创新机制，成功在约五分之一的患者中实现了有限疗程下的功能性治愈，其疗效明显优于目前的标准NA维持疗法。这一研究不仅为临床医生提供了精准筛选优势患者的定量依据，也为未来其他新型小干扰RNA（siRNA）或靶向免疫疗法进行联合、以进一步提升治愈率奠定了坚实的基础。