#上海团队耳聋基因疗法登上顶刊##国际创新药闻#

【重磅医学突破，中国科学家再次领跑！全球首个高抗体下重复耳聋基因治疗登顶《Nature Medicine》】

6月26日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来团队在顶级医学期刊《自然·医学》（Nature Medicine）上发布了一项里程碑式的研究：首次在临床试验中证实，即使患者体内已存在高滴度的中和抗体，在对侧耳重复注射AAV（腺相关病毒）基因疗法，治疗“OTOF相关先天性耳聋”仍然是安全且有效的！这解决了基因治疗领域“重复给药”的世界性难题，为全球数千万遗传性耳聋患者打开了更广阔的治疗希望之门。

👉以下是针对这项突破性研究的专业解读：

💬 什么是 OTOF 相关先天性耳聋？
这是一种因OTOF基因突变导致的先天性、非综合征性耳聋。OTOF基因负责编码“耳铁蛋白”，这是内耳毛细胞释放神经递质、将声音振动转化为神经信号的关键蛋白。该基因突变会导致听觉突触传递功能完全丧失，患者从出生起就表现为极重度到完全性耳聋。全球约2600万先天性耳聋患者中，遗传因素占60%，而OTOF突变是其中常见的病因之一。这些孩子外表正常，但世界对他们来说是静默的。

💡 AAV 基因疗法原理是什么？
这是一种“分子矫正术”。科学家将修正后的正常OTOF基因片段，装载到经过改造、不具有致病性的腺相关病毒（AAV）中。这款AAV相当于一辆“基因快递车”。通过微创的耳内注射，这辆小车能将正常的OTOF基因精准递送到内耳的毛细胞中。细胞“接收”新基因后，就能开始合成有功能的耳铁蛋白，从而修复声音信号传导的通路，让患者“听”到世界。

🛡️ 中和抗体为何会阻碍二次给药？
这是病毒载体基因治疗的一个固有挑战。当患者首次接受AAV治疗后，其免疫系统会产生针对AAV外壳蛋白的“中和抗体”。这些抗体会像“安保系统”一样，在第二次遇到相同的AAV时，立即识别并“中和”（清除）它们，阻止病毒载体再次进入靶细胞递送基因，导致第二次治疗无效甚至引发免疫反应。本次研究最大的亮点，就是攻克了这一瓶颈。

✅ 重复耳内注射安全性如何？有何效果？
本研究入组的4名此前已接受单耳治疗且体内存在高滴度抗体的DFNB9患儿（2.2~3.4岁），结果极具说服力：
• 安全性：术后6周内未发生任何剂量限制性毒性或严重不良事件。绝大多数不良反应为轻微的1~2级，仅1例出现3级中性粒细胞计数减少，且在6周内自行恢复，无需干预。
• 有效性：治疗前，所有患儿对侧耳听觉脑干反应（ABR）阈值>95 dB（即几乎无听力）。治疗后26周，患儿听力显著改善，平均ABR阈值分别提升至43dB、63dB、80dB和53dB。这意味着原本寂静的耳朵，重新开始感知声音。

⚔️ 基因治疗 VS 人工耳蜗，优势在哪？
传统人工耳蜗是“绕过”受损的毛细胞，通过电信号直接刺激听神经，是一种“听力替代”方案。它无法根治病因，且音质与自然听觉有差异。
而基因治疗是“修复”病变的毛细胞本身，从分子层面解决病因，旨在恢复自然的听觉通路。理论上，它能提供更自然、更丰富的音质感受，尤其在复杂环境声音和语音识别上潜力巨大。更重要的是，它为从根源上治愈遗传性疾病提供了可能。

🎯 哪些孩子适合耳聋基因治疗？
目前的研究主要针对OTOF基因突变导致的先天性耳聋患者（即DFNB9型）。通常需满足以下条件：
1. 基因确诊：通过基因检测明确为OTOF双等位基因致病突变。
2. 年龄与听力基础：目前临床研究对象多为婴幼儿或低龄儿童，因为其听觉通路和大脑可塑性更强。患者内耳毛细胞结构需基本完好。
3. 无人工耳蜗植入史或仅单耳植入：本研究为已接受单耳基因治疗或人工耳蜗的患儿，进行对侧耳治疗提供了关键证据。

总结展望
舒易来教授团队在一年内，先后在《柳叶刀》和《自然·医学》上发表耳聋基因治疗的重磅成果，从全球首创到突破“重复给药”禁区，标志着我国在该领域已处于全球领先地位。
这项研究不仅为OTOF耳聋患儿带来了“双耳聆听”的新希望，其“高抗体下安全重复给药”的结论，更对整个AAV基因治疗领域（如眼科、神经系统疾病治疗）具有普遍的指导意义。
当然，研究团队也指出，未来仍需更大样本和更长期的随访来巩固疗效。但无疑，我们正亲眼见证，基因治疗这把“精准手术刀”，正在为无声世界打开一扇全新的大门。