#健闻登顶计划# 【抗癌新靶点进展】新一代抗癌药瞄准最致命的基因突变——KRAS变异！在癌症研究领域，KRAS突变一直被视为最致命、也最难攻克的靶点之一。它广泛存在于胰腺癌、肺癌和结直肠癌中，尤其是在胰腺癌中，几乎是“标志性驱动因素”，直接推动肿瘤生长。

KRAS属于RAS蛋白家族，正常情况下负责调控细胞生长。但一旦发生突变，这个蛋白会被“锁定”在持续激活状态，相当于踩死油门，使细胞不断增殖，最终形成肿瘤。因此，从理论上讲，只要能关闭KRAS，就能阻断癌症进展。

然而，真正的问题在于，KRAS是“不可成药”靶点。原因主要有两个：首先，KRAS蛋白表面非常“光滑”，缺乏传统药可以结合的“口袋”，使小分子药难以精准作用；其次，即便后来开发出部分KRAS抑制剂，临床中几乎所有患者都会在短时间内产生耐药，癌细胞通过新的突变或激活替代通路“绕开封锁”。这使得“单纯抑制KRAS”难以长期奏效。

近年来快速发展的“蛋白降解”策略结束了KRAS“不可成药”！与传统抑制剂不同，这类药物不仅结合KRAS，还会将其“引导”至细胞内的降解系统。具体来说，它们通过连接E3泛素连接酶，将KRAS标记为“垃圾”，随后由细胞自身机制将其分解。

实际上，蛋白讲解已在其他靶点上取得成功。例如，针对雌激素受体的降解剂（用于乳腺癌的SERD类药物）已经在临床中验证有效，证明“降解蛋白”可以成为一种可行且强力的治疗路径。这也为KRAS降解策略提供了重要信心。

目前，首个针对KRAS突变蛋白的降解剂Setidegrasib治疗非小细胞肺癌和胰腺癌已进入临床研究，并初步显示出疗效信号；与此同时，多项大型临床研究也在测试能同时抑制多种KRAS突变及相关蛋白的药物。尽管仍处于早期，但它们标志着KRAS这一“禁区”正在被逐步突破。

需要强调的是，专家普遍认为，单一药物很难彻底治愈KRAS突变癌症。更现实的路径，是将KRAS抑制剂、降解剂以及其他抗癌手段（如免疫治疗）联合使用，从多个层面限制肿瘤的适应能力。

论文刊登在国际医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》上，国际科学权威杂志《自然》做了新闻解读。