减重/降糖药物的最新研究
2026年6月5日至8日，ADA（美国糖尿病协会）第86届科学会议在美国新奥尔良召开。今天，多项重磅临床试验结果公布，并同步发表于NEJM、Lancet、JAMA、Nature Medicine等医学顶级期刊。
一、NEJM：SYNCHRONIZE-1试验
摘要：背景具有胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动活性的药物已改变了肥胖的治疗模式，并显示出显著的心血管代谢获益，但仍存在未被满足的需求。
Survodutide是一种在研的GCGR/GLP-1R双重激动剂，在一项针对无糖尿病的肥胖成人的2期试验中已实现了大幅度的体重减轻。
方法在这项3期双盲试验中，我们将体重指数（BMI）≥30，或BMI≥27且伴有至少一种肥胖相关并发症（不包括糖尿病）的成人，按1:1:1的比例随机分配，接受每周一次皮下注射survodutide（剂量逐步上调至3.6 mg或6.0 mg）或安慰剂，同时均接受生活方式干预咨询。两个主要终点是从基线至第76周时体重的百分比变化以及体重下降至少5%的比例。主要疗效分析采用治疗方案估计目标，该估计目标整合了任何早期停用研究药物或安慰剂、使用方案禁用的减肥药物以及延长剂量递增期等因素的影响。
结果在725名参与者中（3.6 mg组241例、6.0 mg组242例、安慰剂组242例），平均年龄为47.1岁；294名参与者（40.6%）为男性。基线时，平均BMI为37.9，平均体重为108.8 kg。在第76周时，根据治疗方案估计目标，从基线至第76周的体重平均变化百分比：3.6 mg组为–12.2%（95%置信区间[CI]：–13.6至–10.8），6.0 mg组为–13.0%（95% CI：–14.4至–11.6），安慰剂组为–5.4%（95% CI：–6.9至–4.0）；三组中体重减轻至少5%的参与者比例分别为72.6%、71.9%和46.3%（与安慰剂组比较，均P<0.001）。最常见的不良事件为胃肠道症状（通常为轻至中度），3.6 mg组、6.0 mg组和安慰剂组的发生率分别为80.9%、89.7%和47.9%。未报告死亡事件。
结论在无糖尿病的肥胖成人中，Survodutide相较于安慰剂可显著更大幅度地降低体重。

二、Nature Medicine：SYNCHRONIZE-MASLD试验
摘要：
Survodutide是一种在研的GCGR/GLP-1R双重激动剂，用于治疗肥胖及相关疾病。SYNCHRONIZE-MASLD 3期随机、双盲、安慰剂对照试验共纳入216名肥胖成人（女性131例，男性85例），肥胖定义为体重指数≥30 kg/m²，或≥27 kg/m²且伴有至少一种肥胖并发症，同时患者存在有风险的代谢相关脂肪性肝病（MASLD），其定义为经无创检测证实有肝脏炎症和/或纤维化证据的MASLD，或经活检确诊的代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。参与者按2:1的比例随机分组，接受每周一次皮下注射survodutide 6.0 mg（n=146）或安慰剂（n=70）。共同主要终点是：通过磁共振成像-质子密度脂肪分数评估的肝脏脂肪含量（FLC）降低≥30%，以及体重的百分比变化（均从基线至第48周），两个终点均已达到。
总计，采用疗效估计目标时，survodutide治疗组有84.2%的患者LFC降低≥30%，而安慰剂组为24.3%（P<0.0001；治疗方案估计目标：两组分别为68.5%和28.6%，P<0.0001）。采用疗效估计目标时，survodutide组的体重平均百分比变化为−12.2%，安慰剂组为−1.0%（P<0.0001；治疗方案估计目标：两组分别为−8.7%和−1.4%，P<0.0001）。Survodutide治疗中最常报告的不良事件为胃肠道事件，通常发生在剂量递增期间，且一般为轻至中度严重程度。在肥胖合并有风险MASLD的成人中，survodutide治疗在降低MRI-PDFF评估的LFC和体重方面，在统计学和临床上均优于安慰剂。
本研究的局限性包括试验持续时间较短（48周）以及全球覆盖范围有限（参与者仅在美国和西班牙招募）。
三、JAMA：GLORY-2试验；中国原创
摘要:
目的 评价玛仕度肽（Mazdutide）（一种每周一次的GCG和GLP-1受体双重激动剂）在中国肥胖成人（体重指数≥30）中的疗效和安全性。
设计、地点与参与者 一项双盲、安慰剂对照的3期随机临床试验，纳入伴或不伴2型糖尿病的中国成人，于2023年12月至2025年11月在27家医院开展。
干预措施 参与者按2:1的比例随机分配，在接受低热量饮食和增加体力活动的基础上，每周一次皮下注射玛仕度肽9 mg（n=308）或安慰剂（n=154），共治疗60周。
主要结局与测量指标 共同主要结局是从基线至第60周时体重的百分比变化，以及体重减轻至少5%的比例。对至少接受过一次研究药物治疗的参与者进行疗效和安全性分析。
结果
共有461名参与者接受了研究药物治疗并纳入分析，其中玛仕度肽组307例，安慰剂组154例。参与者中295例（64.0%）为女性，16.1%合并2型糖尿病；平均年龄33.9岁（标准差8.4岁），平均体重94.0 kg（标准差13.8 kg），平均BMI 34.3（标准差3.2）。第60周时，玛仕度肽组自基线的体重平均百分比变化为–16.65%（95% CI, –18.19%至–15.12%），而安慰剂组为–1.50%（95% CI, –3.43%至0.43%），组间差异为–15.15%（95% CI, –17.22%至–13.09%；P<0.001）。第60周时，玛仕度肽组中84.3%的参与者体重减轻≥5%，而安慰剂组为33.1%，组间差异为51.6%（95% CI, 43.0%至60.1%；P<0.001）。因不良事件导致研究治疗中止的比例，玛仕度肽组为2.9%，安慰剂组为0%。最常见的不良事件为呕吐（玛仕度肽组53.1% vs 安慰剂组1.3%）、恶心（46.9% vs 3.2%）和腹泻（39.4% vs 6.5%），大多数不良事件为轻至中度。
结论
与相关性与安慰剂相比，玛仕度肽为中度至重度肥胖的中国成人提供了具有临床意义的体重减轻，但接受该药物的参与者出现了胃肠道不良反应。
四、JAMA：ACHIEVE-5试验
摘要:
重要性口服非肽类GLP-1A--orforglipron联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的疗效尚未被描述。
目的评估在血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者中，在滴定甘精胰岛素的基础上加用orforglipron的疗效和安全性。
设计、地点与参与者一项随机、双盲、3期研究，于2023年11月10日至2025年9月15日期间在美国、巴西、中国、日本和罗马尼亚的72个研究中心开展，纳入正在使用甘精胰岛素（联合或不联合二甲双胍和/或SGLT2i）的2型糖尿病成人患者，研究时长为40周。
干预措施参与者按1:1:1:1的比例随机分配，在接受滴定甘精胰岛素的基础上，分别接受每日一次3 mg（n=137）、12 mg（n=132）或36 mg（n=136）剂量的orforglipron，或安慰剂（n=141）治疗。
主要结局与测量指标主要结局是从基线至第40周时HbA₁c的平均变化（针对orforglipron每日一次12 mg和36 mg剂量）。关键次要结局包括：从基线至第40周时HbA₁c的平均变化（针对orforglipron每日一次3 mg剂量）、达到HbA₁c低于7.0%和≤6.5%目标的参与者比例，以及体重平均变化和体重平均百分比变化。
结果在546名随机化参与者（中位年龄61.0岁[IQR, 26-95]；52.9%为男性；2型糖尿病中位病程14.6年[IQR, 0.1-40.7]；平均HbA₁c为8.50%[SD, 0.95%]；平均BMI 30.8[SD, 6.1]）中，507名（92.9%）完成了试验。第40周时，orforglipron每日一次3 mg、12 mg和36 mg组HbA₁c自基线的平均变化分别为−1.58%、−1.88%和−1.82%，安慰剂组为−0.79%。每个orforglipron剂量组均优效于安慰剂（估算治疗差异：3 mg每日一次组，−0.78%[95% CI, −1.02%至−0.55%]；12 mg每日一次组，−1.08%[95% CI, −1.33%至−0.83%]；36 mg每日一次组，−1.03%[95% CI, −1.28%至−0.77%]；所有比较P<0.001）。所有关键次要结局均显示orforglipron相较于安慰剂有统计学显著差异。orforglipron每日一次3 mg、12 mg和36 mg组自基线的体重平均百分比变化分别为−2.6%、−4.8%和−5.4%，安慰剂组为0.2%。orforglipron最常见的不良事件为胃肠道事件（轻至中度）。与安慰剂相比，orforglipron未增加临床显著低血糖的风险。
结论与相关性在甘精胰岛素控制不佳的2型糖尿病参与者中，与安慰剂相比，加用口服orforglipron可显著改善血糖控制和体重，且不增加低血糖风险。
五、Lancet：REIMAGINE 3试验
摘要：
背景基础胰岛素治疗2型糖尿病常导致血糖控制不佳，且与体重增加和低血糖风险升高相关。本研究旨在比较每周一次的Cagrilintide（长效胰淀素类似物）联合司美格鲁肽（GLP-1RA）（名称叫：CagriSema）与安慰剂作为基础胰岛素附加疗法，在2型糖尿病患者中的疗效和安全性。
方法这项双盲、平行组、随机对照的3a期研究（REIMAGINE 3）在6个国家（美国、中国、日本、塞尔维亚、斯洛伐克和南非）的46个研究中心（大学医院、医疗中心、研究中心及其他临床试验机构）开展。接受稳定每日一次基础胰岛素（联用或不联用二甲双胍）的成年2型糖尿病患者被随机分配（2:2:1:1），接受每周一次皮下注射Cagrilintide 2.4 mg联合司美格鲁肽2.4 mg（以下简称Cagrilintide–司美格鲁肽[各2.4 mg]）、或Cagrilintide 1.0 mg联合司美格鲁肽1.0 mg（以下简称Cagrilintide–司美格鲁肽[各1.0 mg]）、或剂量匹配的安慰剂（各2.4 mg或各1.0 mg），治疗40周。随机化根据筛查时HbA₁c是否<8.5%以及国家（是否为日本）进行分层。在每个剂量水平内，参与者、照护提供者、研究者和结局评估者对治疗分配均设盲，活性治疗药物在外观上与安慰剂相同。主要终点是所有随机分配至治疗的参与者从基线至第40周时HbA₁c的平均变化（百分比）。次要终点包括体重变化以及安全性（包括低血糖）。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT06323161），现已完成。
结果在2024年3月26日至11月29日期间，我们筛选了340名个体，最终纳入274名并随机分配至Cagrilintide–司美格鲁肽（各2.4 mg；n=90）、Cagrilintide–司美格鲁肽（各1.0 mg；n=93）或安慰剂（合并组；n=91）。平均基线HbA₁c为8.8%（SD 1.0），159名（58%）参与者为男性，115名（42%）为女性。采用疗效估计目标，在第40周时，Cagrilintide–司美格鲁肽（各2.4 mg组：−2.33% [SE 0.08]；各1.0 mg组：−2.10% [0.08]）的HbA₁c平均降幅显著大于安慰剂组（−0.66% [0.11]）。Cagrilintide–司美格鲁肽各2.4 mg组与安慰剂组的估算治疗差异为−1.68个百分点（95% CI −1.95至−1.41），p<0.0001；Cagrilintide–司美格鲁肽各1.0 mg组与安慰剂组的估算治疗差异为−1.44个百分点（95% CI −1.71至−1.17），p<0.0001。Cagrilintide–司美格鲁肽使体重降低10%–12%。不良事件报告情况：Cagrilintide–司美格鲁肽各2.4 mg组90名参与者中72名（80%），各1.0 mg组93名中66名（71%），安慰剂组91名中65名（71%），大部分为轻至中度胃肠道疾病。未报告严重低血糖。Cagrilintide–司美格鲁肽（各1.0 mg）组发生一例死亡，与治疗无关（死于恶性肿瘤）。
解读在基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，Cagrilintide–司美格鲁肽（各2.4 mg和各1.0 mg）作为附加疗法，与安慰剂相比，达到了主要终点，HbA₁c降幅具有统计学显著性和临床相关性。这些降幅伴随显著的体重减轻，且未增加低血糖风险。安全性特征与GLP-1受体激动剂类药物及既往卡格里林肽的安全性数据一致。研究结果支持使用Cagrilintide–司美格鲁肽作为每日一次基础胰岛素的附加疗法，以显著改善血糖控制。